41,505 matches
-
de granule, la care se adaugă sinteza proteică (insulinică) nouă din celula β (206). Hiperglicemia provocată orală este mai potrivită pentru evaluarea globală a toleranței la glucoză, în timp ce administrarea i.v. a glucozei este mai potrivită pentru evaluarea secreției de insulină reglată de glucoză (interferența cu hormonii incretinici gastro-intestinali este evitată). Secreția de insulină (și reglarea glicemiei) este influențată de aminoacizi (arginină și lizină în special - ambii aminoacizi ramificați) și de acizi grași (într-o mai mică măsură). Leucina și arginina
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
206). Hiperglicemia provocată orală este mai potrivită pentru evaluarea globală a toleranței la glucoză, în timp ce administrarea i.v. a glucozei este mai potrivită pentru evaluarea secreției de insulină reglată de glucoză (interferența cu hormonii incretinici gastro-intestinali este evitată). Secreția de insulină (și reglarea glicemiei) este influențată de aminoacizi (arginină și lizină în special - ambii aminoacizi ramificați) și de acizi grași (într-o mai mică măsură). Leucina și arginina sunt compuși secretagogi. Capacitatea leucinei de a stimula secreția de insulină este cuplată
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
Secreția de insulină (și reglarea glicemiei) este influențată de aminoacizi (arginină și lizină în special - ambii aminoacizi ramificați) și de acizi grași (într-o mai mică măsură). Leucina și arginina sunt compuși secretagogi. Capacitatea leucinei de a stimula secreția de insulină este cuplată cu metabolismul mitocondrial prin decarboxilarea oxidativă și/ori proprietatea ei de a activa alosteric glutamat-dehidrogenaza β-celulară (fig.15). Influențele nervoase pot fi sumarizate astfel: activarea receptorilor ?-adrenergici inhibă, iar a receptorilor β-adrenergici stimulează secreția de insulină. Stimularea colinergică
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
secreția de insulină este cuplată cu metabolismul mitocondrial prin decarboxilarea oxidativă și/ori proprietatea ei de a activa alosteric glutamat-dehidrogenaza β-celulară (fig.15). Influențele nervoase pot fi sumarizate astfel: activarea receptorilor ?-adrenergici inhibă, iar a receptorilor β-adrenergici stimulează secreția de insulină. Stimularea colinergică parasimpatică este mediată vagal și crește secreția de insulină. Dimpotrivă, stimularea adrenergică inhibă secreția de insulină. Numeroase neuropeptide mediază o influență neuropeptidergică: VIP („Vaso-Intestinal Peptide”), peptidul legat de gena calcitoninei, neuropeptidul Y, galanina, substanța P și enkefalinele, printre
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
și/ori proprietatea ei de a activa alosteric glutamat-dehidrogenaza β-celulară (fig.15). Influențele nervoase pot fi sumarizate astfel: activarea receptorilor ?-adrenergici inhibă, iar a receptorilor β-adrenergici stimulează secreția de insulină. Stimularea colinergică parasimpatică este mediată vagal și crește secreția de insulină. Dimpotrivă, stimularea adrenergică inhibă secreția de insulină. Numeroase neuropeptide mediază o influență neuropeptidergică: VIP („Vaso-Intestinal Peptide”), peptidul legat de gena calcitoninei, neuropeptidul Y, galanina, substanța P și enkefalinele, printre altele. Există un mare interes pentru utilizarea celulei β în scop
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
alosteric glutamat-dehidrogenaza β-celulară (fig.15). Influențele nervoase pot fi sumarizate astfel: activarea receptorilor ?-adrenergici inhibă, iar a receptorilor β-adrenergici stimulează secreția de insulină. Stimularea colinergică parasimpatică este mediată vagal și crește secreția de insulină. Dimpotrivă, stimularea adrenergică inhibă secreția de insulină. Numeroase neuropeptide mediază o influență neuropeptidergică: VIP („Vaso-Intestinal Peptide”), peptidul legat de gena calcitoninei, neuropeptidul Y, galanina, substanța P și enkefalinele, printre altele. Există un mare interes pentru utilizarea celulei β în scop terapeutic. Posibila obținere de celule β în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de creștere (8, 134, 162). Factorii de creștere (IGF) sunt implicați profund în dezvoltarea complicațiilor cronice diabetice (8, 16, 62, 65, 125, 126, 187, 203). 3.8. Alți produși secretori β-celulari 3.8.1. Amilina și polipeptidul amiloidic insular Pe lângă insulină (căreia i-am dedicat un capitol separat), un al doilea peptid produs („secretat”) de celula β pancreatică este amilina sau polipeptidul amiloidic insular (IAPP: „Islet Amiloid Polypeptide”). Amilina (polipeptid cu 37 aminoacizi) identificat ca atare în 1987 (39) trebuie distins
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
și C-terminale. Se cunoaște puțin despre expresia genei amilinei. Sinteza moleculei are loc în ribozomi sub forma unor molecule mai mari de pro-IAPP, alcătuită din 89 aminoacizi. Conversia ei la IAPP are loc mai rapid decât conversia proinsulinei în insulină. Clivajul proIAPP are loc în granulele secretorii din celula β, probabil sub acțiunea aceleiași peptidaze care desface insulina din proinsulină. Desfacerea IAPP lasă în celula β peptidele de asociere C-terminal (9 aminoacizi) și N-terminal (11 aminoacizi). Cele două
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
unor molecule mai mari de pro-IAPP, alcătuită din 89 aminoacizi. Conversia ei la IAPP are loc mai rapid decât conversia proinsulinei în insulină. Clivajul proIAPP are loc în granulele secretorii din celula β, probabil sub acțiunea aceleiași peptidaze care desface insulina din proinsulină. Desfacerea IAPP lasă în celula β peptidele de asociere C-terminal (9 aminoacizi) și N-terminal (11 aminoacizi). Cele două forme de amiloidoză localizată se înregistrează în țesutul cerebral (în boala Alzheimer) și în insulele pancreatice (în diabetul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
explicată prin transformarea polipeptidului amiloidic (amilina) secretat de celulele β pancreatice într-o secvență aminoacidică particulară ce permite transformarea lor în depozite de amiloid. Totuși, la pacienții obezi la care se înregistrează o producție crescută de amilină (ca și de insulină, de altfel), depozitele de amiloid nu sunt prezente. Prezența hiperglicemiei (alături de sinteza crescută de amilină și insulină) poate juca un rol aditiv important în inducerea amiloidului pancreatic (204). Deși imunoreactivitatea pentru amilină este prezentă în granulele secretorii, cea mai mare
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
permite transformarea lor în depozite de amiloid. Totuși, la pacienții obezi la care se înregistrează o producție crescută de amilină (ca și de insulină, de altfel), depozitele de amiloid nu sunt prezente. Prezența hiperglicemiei (alături de sinteza crescută de amilină și insulină) poate juca un rol aditiv important în inducerea amiloidului pancreatic (204). Deși imunoreactivitatea pentru amilină este prezentă în granulele secretorii, cea mai mare densitate a IAPP se înregistrează în lizozomii secundari (unde se acumulează prin procesul crinofagiei). Amilina plasmatică are
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
în inducerea amiloidului pancreatic (204). Deși imunoreactivitatea pentru amilină este prezentă în granulele secretorii, cea mai mare densitate a IAPP se înregistrează în lizozomii secundari (unde se acumulează prin procesul crinofagiei). Amilina plasmatică are un profil diurn asemănător celui al insulinei, secreția sa având și ea un caracter pulsatil. Concentrația plasmatică à jeun a amilinei este de 4-8 pmol/l, crescând postprandial de 2-3 ori (15-25 pmol/l). La persoanele obeze hiperinsulinemice, se înregistrează, de asemenea, valori plasmatice crescute ale IAPP
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
și ea un caracter pulsatil. Concentrația plasmatică à jeun a amilinei este de 4-8 pmol/l, crescând postprandial de 2-3 ori (15-25 pmol/l). La persoanele obeze hiperinsulinemice, se înregistrează, de asemenea, valori plasmatice crescute ale IAPP. Ca și pentru insulină, secreția de amilină este scăzută în T1DM și crescută în T2DM. Producția crescută de amilină (întâlnită ades în T2DM) poate conduce la amiloidoză β celulară, dată de autoagregarea și transformarea fibrilară a amilinei, despre care am amintit mai înainte. Nu
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de numeroase cupe histologice pe care se pot vedea depozite amiloidice masive (94). Creșterea amiloidului pancreatic înregistrată în T2DM se asociază cu o scădere a masei β-celulare și a insulinosecreției. De altfel, expresia mRNA și secreția de IAPP și de insulină sunt strâns legate în multe condiții. Stimulii cosecreției insulinei și a IAPP sunt reprezentați de glucoză, arginină și alte secretagoge. Amilina co-secretată cu insulina în celula β pancreatică participă la reglarea metabolismului energetic prin intermediul stimulării receptorilor ei specifici din creier
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
depozite amiloidice masive (94). Creșterea amiloidului pancreatic înregistrată în T2DM se asociază cu o scădere a masei β-celulare și a insulinosecreției. De altfel, expresia mRNA și secreția de IAPP și de insulină sunt strâns legate în multe condiții. Stimulii cosecreției insulinei și a IAPP sunt reprezentați de glucoză, arginină și alte secretagoge. Amilina co-secretată cu insulina în celula β pancreatică participă la reglarea metabolismului energetic prin intermediul stimulării receptorilor ei specifici din creier (regiunea post trema). Pe această cale inhibă secreția de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
a masei β-celulare și a insulinosecreției. De altfel, expresia mRNA și secreția de IAPP și de insulină sunt strâns legate în multe condiții. Stimulii cosecreției insulinei și a IAPP sunt reprezentați de glucoză, arginină și alte secretagoge. Amilina co-secretată cu insulina în celula β pancreatică participă la reglarea metabolismului energetic prin intermediul stimulării receptorilor ei specifici din creier (regiunea post trema). Pe această cale inhibă secreția de glucagon și glicogenogeneza hepatică. Întrucât amilina induce senzația de sațietate (prin mecanism central), ea scade
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
unor celule neurale către endoderm nu a fost complet exclusă. Pentru această din urmă posibilitate pledează similaritatea celulelor β cu neuronii (expresia unor molecule specific neuronale precum tirozin hidroxilaza or dopamin β-hidroxilaza care explică caracterul lor excitabil și similitudinea exocitozei insulinei cu eliberarea neurotransmițătorilor). Pierucci și col. (162) demonstrează că supraviețuirea celulelor β în cultură necesită integritatea sistemului NGF/NGF receptor (NGF - Nerve Growth Factor). Acest sistem „anti-apoptotic” poate juca rol important în viabilitatea celulelor β transplantate. În mod normal, mitozele
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
diferite motive) crește, nu se știe. Este logic a se considera că în absența unei regenerări paralele, diabetul va apărea după o vreme în mod inevitabil (19). Masa β-celulară prezentă în pancreas joacă un rol esențial în determinarea cantității de insulină secretată (148). Ea poate fi reglată pentru menținerea euglicemiei în diferite situații metabolice. Creșterea masei β-celulare a fost observată în condiții de solicitare metabolică suplimentară datorită excesului ponderal (109), sarcină (159), pacreatectomie parțială (19), perfuzia de glucoză (18), ori în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
diabetului zaharat la om (129). De remarcat este faptul că acest fenomen evoluează paralel cu creșterea adaptativă a sensibilității periferice la glucoză printr-un mecanism încă neelucidat (140). În celulele β pancreatice, genele care în mod obișnuit sunt bine exprimate (insulina, GLUT2 și PDX1 - „Pancreatic and Duodenal Homeobox”) sunt scăzute în diabetul zaharat de tip 2. În schimb, alte gene care sunt în mod normal parțial inhibate (lactat dehidrogenaza A, hexokinaza și glucoză-6-fosfataza) au o expresie crescută (probabil în mod compensator
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de circulație. In cursul izolării, insulele diabetice apar ca structuri rotunde sau ovale, identificabile cu colorația cu ditizonă. După izolare și colorare, puritatea insulelor a fost de 60%. Față de o insulă de control (obținută de la un donator nediabetic) secreția de insulină în mediul de cultură conținând glucoză în concentrație de 10 mmol/l a fost de numai 76%. Rezultă deci că o capacitate secretorie de insulină persistă la 8 luni de la debutul bolii. Această secreție insulinică însă este inadecvată față de nevoile
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
fost de 60%. Față de o insulă de control (obținută de la un donator nediabetic) secreția de insulină în mediul de cultură conținând glucoză în concentrație de 10 mmol/l a fost de numai 76%. Rezultă deci că o capacitate secretorie de insulină persistă la 8 luni de la debutul bolii. Această secreție insulinică însă este inadecvată față de nevoile organismului, neputând crește la solicitări suplimentare. Scăderea masei celulare a insulelor Langerhans, datorită apoptozei, apare rapid după izolarea insulelor. Acest proces nu se mai produce
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
pancreatice pot explica până la 40% din radioactivitatea pancreatică, deși cantitativ, țesutul endocrin nu depășește 1% din masa pancreatică totală (136). Dificultățile de evaluare anatomică a aparatului insulinosecretor a condus la imaginarea unor metode indirecte bazate pe studiul concentrației plasmatice a insulinei raportate la nivelul glucozei sanguine determinată în același timp, atât în condiții bazale cât și după stimulare (5, 108). Din păcate metodele propuse presupun uneori modele și formule matematice complexe, utile în scop de cercetare, dar inoperante în practica clinică
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
acut. În fapt, procesul autoimun incriminat se desfășoară pe o perioadă lungă, de ordinul lunilor sau chiar al anilor. Predispoziția genetică (prezența concomitentă a defectelor de transcriere a genelor diabetogene denumite IDDM1 - genele HLA DR3/DR4, cromozomul 6, IDDM2 - gena insulinei, cromozomul 11 și IDDM12 - gena CTLA4, cromozomul 2) s-ar materializa în „scăparea” în circulația sistemică a unor clone de limfocite T autoreactive, incapabile să recunoască unele proteine β-celulare, care devin în acest fel antigene. Împotriva lor va fi declanșat
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
să recunoască unele proteine β-celulare, care devin în acest fel antigene. Împotriva lor va fi declanșat mecanismul de „neutralizare”, care va conduce în final la o distrugere autoimună a acestor celule. Antigenele β-celulare implicate în declanșarea acestui proces sunt: proinsulina, insulina, decarboxilaza acidului glutamic (GAD), carboxipeptidaza H, glicolipidul GM 2-1. Autoantigenul insular 69, proteina tirozinfosfatazică (PTP), ICA 512, fogrinul (IA-2β), proteina de șoc proteic 60 (hsp60) și probabil și altele. Antigenitatea acestor proteine a fost dovedită numai indirect, prin prezența în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
abordează și ei același subiect, întrebându-se dacă intervenția terapeutică imună pentru persoanele cu T1DM este în prezent justificată. O abordare optimistă a subiectului este poate necesară, chiar dacă primele trialuri clinice de prevenire a diabetului de tip 1, cel folosind insulina și cel folosind nicotinamida, și-au anunțat eșecul total. Eșec de altfel predictibil luând în considerație gândirea „mecanicistă” care a stat la baza lor. În plus, orice abordare imunologică trebuie să ia în considerație posibilele efecte secundare negative ale acesteia
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]