5,371 matches
-
la celulele renale normale, rezultă că formarea chiștilor se produce printr-un defect genetic care determină direct dediferențiere și oprirea maturării; acest proces va duce la formarea chiștilor prin mai multe mecanisme ce includ dereglarea proliferării celulare și secreția de fluide în chiști (7). Identificarea genelor PKD1 și PKD2 (9, 14), care produc marea majoritate a cazurilor de ADPKD, au generat noi speranțe pentru descifrarea mecanismelor patogenice în ADPKD. Stabilirea structurii (secvenței) nucleotidice a genelor PKD a permis proiectarea și modelarea
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
Mecanisme patogenice implicate în producerea chiștilor renali . B) CREȘTEREA CHIȘTILOR în formarea și creșterea chiștilor au fost implicate trei procese patogenice (7, 12): proliferarea intensă a celulelor epiteliale care formează suprafața exterioară a chiștilor; acumularea anormală în cavitățile chistice a fluidelor derivate din filtratul glomerular și, mai ales, din secreția transepitelială; sinteza anormală a unor componente ale matricei extracelulare. În plus, chiștii renali produc o serie de factori (citokine, un factor de activare a chiștilor, lactosylceramid compus cu activitate mitogenă, factori
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
prezintă o proliferare activă moderată (comparativ cu celulele renale normale), dar ele nu sunt imortalizate și nu suferă o transformare neoplazică. Mecanismul care determină proliferarea implică sinteza factorilor de creștere epidermal și hepatocitic, care se găsesc în concentrație crescută în fluidul chistic, precum și pierderea mecanismului normal de feed-back negativ al diviziunii celulare prin inhibiție de contact intercelular. Concomitent are loc în celulele epiteliale chistice expresia crescută a receptorilor pentru acești factori de creștere. în felul acesta, factorii de creștere secretați de
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
Diferiți cistogeni renali (de ex., acidul nordihidroguaiaretic, diphenylthiazolul, cyclosporina etc.) pot acționa prin scăderea concentrației acestor substanțe. O altă dovadă experimentală: mutația genei bcl-2, care protejează celulele de apoptoza produsă de alterări oxidative, determină boala chistică renală. 2. Acumularea de fluide Teoretic, acumularea intrachistică de lichide poate fi produsă de obstrucția intratubulară și acumularea filtratului glomerular și/sau de secreția transepitelială 1. Experimental, la șoarecii cpk (un model animal de ARPKD), taxolul produce in vivo inhibarea progresiei chiștilor. 2. Factorii de
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
chiști păstrează comunicarea cu tubii nefronali din care provin; deci pentru restul de 73% dintre chiști nu poate fi valabilă ipoteza de umplere prin sechestrarea de lichid din filtratul glomerular (7). Pentru aceștia, mecanismul-cheie de expansiune este secreția transepitelială de fluide, la care se adaugă creșterea osmolarității prin detritusuri celulare (7). Chiștii derivă din diferite segmente ale nefronilor și celulele epiteliale care delimitează chiștii par să mențină funcțiile lor de transport activ. Concentrația de sodiu variază între diferiți chiști, fiind în
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
sodiu și clor (în peretele lor nu au loc procese de transport activ) (12). Diferențele de permeabilitate dintre chiști (la care s-ar putea adăuga cantități variabile de substanțe secretagoge în lichidul din chiști) determină secreția unor cantități diferite de fluide spre interiorul chistului și explică de ce chiștii au viteze diferite de creștere. Acumularea de fluide prin secreție este determinată de conversia epiteliului renal dintr-un epiteliu absorptiv într-un epiteliu secretor (cu activarea mecanismelor de transport ionic, care produc secreția
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
de permeabilitate dintre chiști (la care s-ar putea adăuga cantități variabile de substanțe secretagoge în lichidul din chiști) determină secreția unor cantități diferite de fluide spre interiorul chistului și explică de ce chiștii au viteze diferite de creștere. Acumularea de fluide prin secreție este determinată de conversia epiteliului renal dintr-un epiteliu absorptiv într-un epiteliu secretor (cu activarea mecanismelor de transport ionic, care produc secreția de fluide în chiști). Acest fenomen este determinat de alterarea căilor de alocare a proteinelor
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
interiorul chistului și explică de ce chiștii au viteze diferite de creștere. Acumularea de fluide prin secreție este determinată de conversia epiteliului renal dintr-un epiteliu absorptiv într-un epiteliu secretor (cu activarea mecanismelor de transport ionic, care produc secreția de fluide în chiști). Acest fenomen este determinat de alterarea căilor de alocare a proteinelor sintetizate de celulele epiteliale din ADPKD. Astfel, se poate produce o localizare greșită sau anormală a proteinelor membranei plasmatice, exprimată în special prin (12): localizarea apicală a
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
fost observată și în boala renală chistică câștigată, sugerând că localizarea ei anormală poate fi o caracteristică generală a epiteliilor chistice. Expresia CFTR de către celulele renale chistice și localizarea ei la polul apical implică ionul clor în acumularea intrachistică de fluide (3). Fenomenul decurge în două etape: mai întâi, clorul este transportat activ în interiorul celulei datorită unui cotransportor Na+ -K+-2Cl situat la polul bazal; din interiorul celulei, ionul clor este apoi transportat în cavitatea chistică prin canalul clor (realizt de
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
canalul clor (realizt de CFTR) de la polul apical. Ambele canale sunt c-AMP dependente. Pompa de la nivelul bazocelular este stimulată de forskolin și inhibată de oubaină, bumetanid și furosemid; pompa apicală este inhibată de diphenyl-2-carboxylat. în concluzie, secreția transepitelială de fluide, cuplată cu transportul activ de sodiu și clor și modulată de AMP ciclic, este mecanismul principal prin care se realizează acumularea de fluide și mărirea de volum a chiștilor. Probabil la aceste niveluri s-ar putea descoperi mijloace terapeutice utile
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
inhibată de oubaină, bumetanid și furosemid; pompa apicală este inhibată de diphenyl-2-carboxylat. în concluzie, secreția transepitelială de fluide, cuplată cu transportul activ de sodiu și clor și modulată de AMP ciclic, este mecanismul principal prin care se realizează acumularea de fluide și mărirea de volum a chiștilor. Probabil la aceste niveluri s-ar putea descoperi mijloace terapeutice utile care să stopeze creșterea chiștilor. Pentru ca moleculele de apă să poată traversa peretele chistic, el trebuie să fie permeabil pentru apă. Această proprietate
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
secundare ce se produc după declanșarea cistogenezei ar permite intervenții pentru modularea cistogenezei prin combaterea acestor evenimente secundare. Aceste intervenții au fost încercate la rozătoare care fac PKD. Tratamente pentru controlul proliferării celulare: lovastatin, paclitaxel, inhibitori receptor EGF. Inhibarea secreției fluidelor: antagoniști ai receptorilor pentru vasopresină. Reducerea inflamației interstițiale: metilprednisolon, bicarbonat de sodiu sau potasiu, citrat de potasiu; recent, se recomandă l-arginina și oxidul nitric. Prevenirea modificărilor vasculare: inhibitorii enzimei de conversie, losartran. Deși evoluția bolii poate fi influențată favorabil
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
galactofore, glande uterine). O dilatație chistică se poate transforma într-un chist prin proliferarea epiteliului de căptușire care va închide comunicările. Pseudochistul este reprezentat de o cavitate formată de obicei în țesutul conjunctiv (stroma unui organ) prin acumulare locală de fluid interstițial, dar care însă nu este căptușită de țesut epitelial. Un chist poate fi uni- sau multilocular; în ultimul caz este vorba despre cavități chistice care comunică între ele, dar care pe secțiuni pot da falsa aparență de chiști multipli
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
patogenice ale bolii pot fi sistematizate astfel: 1. anomalii de sinteză a MEC din pereții chiștilor și din zona perichistică, urmate de modificarea metabolismului acesteia; 2. proliferarea anormală a celulelor epiteliale care tapetează chiștii; 3. acumularea anormală în interiorul chiștilor a fluidelor rezultate din filtratul glomerular și secreția transepitelială. Transformările MEC și ale membranei bazale (MB) a tubilor, în conexiune dinamică cu proliferarea și dediferențierea celulelor epiteliale din interiorul chiștilor sunt, cu certitudine, implicate în fiziopatologia bolii. 1. Elemente de microscopie electronică
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
apicală a receptorilor EGF reprezintă o polaritate alterată a proteinei integrale tip I (care traversează membrana) din familia receptorilor tirozin-kinază. Țesutul renal chistic prezintă niveluri scăzute de preproEFG și EGF, concomitent cu niveluri înalte de receptori EGF și TGF; astfel, fluidul chistic conține EGF și EGF-like în concentrații cu efect mitogen. Cu toate acestea, prezența EGF în fluid nu este considerată patognomonică. Cercetări de detaliu au fost direcționate și asupra rolului agoniștilor asociați în formarea chiștilor, apreciindu-se rata de expansiune
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
familia receptorilor tirozin-kinază. Țesutul renal chistic prezintă niveluri scăzute de preproEFG și EGF, concomitent cu niveluri înalte de receptori EGF și TGF; astfel, fluidul chistic conține EGF și EGF-like în concentrații cu efect mitogen. Cu toate acestea, prezența EGF în fluid nu este considerată patognomonică. Cercetări de detaliu au fost direcționate și asupra rolului agoniștilor asociați în formarea chiștilor, apreciindu-se rata de expansiune. Agoniștii AMPc (PGE1, PGE2, AVP, VIP, PTH, forskolin, toxina holerică, metilizobutilxantin), deși individual incapabili de formarea chiștilor
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
procesul de dediferențiere. Dediferențierea este definită prin apariția unor modificări în biologia intimă a celulei: schimbarea polarității, dobândirea unor proprietăți secretorii (transformări morfologice cu semnificație deosebită, deoarece în patogeneză se insistă asupra rolului polarității celulare și fenomenelor de secreție a fluidului). Dediferențierea celulară se reflectă printr-o transformare fenotipică importantă, și anume localizarea APT-azei Na-K la polul apical (PA), invers față de celula epitelială renală adultă (1, 28, 29). Această caracteristică este, într-o oarecare măsură, similară cu a nefrocitului într-un
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
că celulele epiteliale de tapetare (comparativ cu celulele epiteliale renale normale) sunt celule polarizate, caracterizate prin prezența unor proteine membranare cu localizări anormale, în paralel cu absența altora. Anomaliile de structură și localizare, corelate cu proliferarea celulară și secreția de fluid și ioni, sunt implicate în patogenia bolii, conducând la formarea chiștilor. Aceste procese au ca substrat dereglarea unui factor celular care controlează proteinele normale din celulele epiteliale renale sau menținerea celulelor epiteliale renale într-o fază imatură, de incompletă diferențiere
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
de incompletă diferențiere studii pe rinichi fetali normali au evidențiat trăsături similare ale nefrocitelor, formare dezorganizată de nefroni, implicare stromală concomitentă (28). în mod cert, celulele epiteliale de tapetare păstrează unele din proprietățile segmentului tubular de origine. Consecutiv, secreția de fluid la nivelul chiștilor se realizează prin intermediul unui mecanism de transport activ, cu funcționare de pompe și canale voltaj-dependente și ligand-dependente (19). Este de remarcat faptul că, prin acest proces, în lichidul chistic apar și factori de creștere (EGF, TGFa) care
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
stabilit un model de secreție transepitelială, cu implicarea co-transportului Na-Cl, activarea canalelor de K bazo-laterale și a celor de Cl apicale (27). S-a remarcat că, odată cu inițierea secreției, stimulată de AMPc, se pierde din volumul celular. Anomaliile transportului de fluide sunt legate de defectele de polarizare analizate anterior; fixarea ionilor de Na este condusă spre zona extracelulară sanguină, prin împingerea în această direcție a Na celular, cu ajutorul APT-azei Na-K din zona bazo-laterală. Pompele sodice sunt și ele localizate defectuos; ele
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
de Na este condusă spre zona extracelulară sanguină, prin împingerea în această direcție a Na celular, cu ajutorul APT-azei Na-K din zona bazo-laterală. Pompele sodice sunt și ele localizate defectuos; ele vor direcționa secreția din regiunea bazo-laterală spre cea apicală, astfel încât fluidul se va acumula în cavitatea chistică. Ipoteze patogenice recente, bazate pe modificări structurale cu reflectivitate funcțională, susțin că mecanismul ar fi datorat unui defect selectiv al proteinelor implicate în procesul de sortare și vehiculare; sunt recent incriminate, în acest sens
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
în stadiile finale ale insuficienței renale, după perioade prelungite de dializă. în procesul de formare intervine fibroza interstițială sau acumularea de cristale de oxalat de calciu. Localizarea este în corticală și medulară. Au dimensiuni de 0,5-2 cm, conțin un fluid clar, uneori cristale. Sunt tapetați de un epiteliu simplu fie hiperplazic, fie aplatizat; în pereții lor se pot dezvolta tumori de tipul adenoamelor renale sau adenocarcinoamelor. E) ELEMENTE DE MORFOLOGIE îN MANIFESTĂRILE EXTRARENALE A ADPKD 1. Manifestări hepatice. Chiștii hepatici
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
ordinul sutelor, permite încadrarea în boala polichistică hepatică. Dimensiunile chiștilor variază între 0,53-4 cm; prezintă un perete tapetat de un epiteliu simplu pavimentos sau cubic, cu proprietăți secretorii active (stimulat de hormoni de tipul secretinei), iar în interior un fluid intens colorat, în compoziția căruia nu există pigment biliar. Chiștii hepatici sunt complet detașați de sistemul de ducte biliare, neexistând comunicare cu acesta. Asocierea lor frecventă cu microhamartoame biliare, denumite complexe Meyenburg (microscopic: elemente chistice mici, rezultate din dilatarea canaliculelor
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
De altfel, reducerea presiunii intraglomerulare mecanismul de acțiune a IEC nu reprezintă un avantaj în ADPKD, având în vedere mecanismele de progresie descrise anterior. 2. Prevenirea creșterii în volum a chiștilor renali Blocarea canalelor de sodiu care promovează acumularea de fluid în interiorul chiștilor ar diminua/bloca creșterea acestora (Grantham et al., 1995). Astfel, pe modele animale, Grantham et al., în 1989, au obținut oprirea creșterii chiștilor prin blocarea influxului intrachistic de sodiu, inhibând canalele de sodiu cu AMILORID (diuretic economisitor de
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
intervenții terapeutice s-au dovedit eficace la unele modele animale de PKD. Dintre acestea se pot cita: controlul proliferării celulare cu lovastatin; blocarea funcției microtubulare cu paclitaxel; inhibitorii receptorilor pentru EGF diminuează dezvoltarea chiștilor în tubii proximali; inhibitorii secreției de fluide mediate de cAMP; reducerea inflamației interstițiale prin metilprednison, administrarea de bicarbonat de sodiu sau potasiu sau a citratului de potasiu; inhibitorii enzimelor de conversie și losartanul pot avea efecte protectoare prin diminuarea TA. Din păcate, rezultatele obținute experimental pe diferite
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]