5,404 matches
-
unei singure proteine structurale care se pot autoasambla. VLP sunt lipsite de ADN fiind neinfecțioase deși rețin imunogenitatea virusului replicat natural. Capacitatea de a genera un răspuns imun puternic în absența infecției reprezintă un avantaj major pentru vaccin. Dimpotrivă, lipsa antigenelor interne ale virusului din VLP afectează spectrul imunității post-vaccinale și reprezintă una din explicațiile insuccesului administrării vaccinului în scop terapeutic, în leziunile precanceroase. Au fost făcute încercări de-a insera proteinele nonstructurale în VLP cu scopul de-a promova proprietățile
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
un răspuns imun semnificativ (ca titru individual de anticorpi, proporție de primitori cu seroconversie și persistență a anticorpilor) numai după scheme complete de imunizare care presupun administrarea a trei doze corect distanțate. Imunitatea consecutivă vaccinurilor HPV este limitată numai la antigenele incluse în vaccin. Principalul scop al vaccinării HPV este reducerea incidenței carcinomului de col uterin invaziv și a leziunilor precanceroase. Scopul secundar al vaccinurilor este reducerea celorlalte cancere etiologic asociate infecției persistente HPV 16/18: adenocarcinomul invaziv de col uterin
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
E6 și E7) s-a concretizat în producerea unor VLP himeră care conțineau proteinele L1, L2 și E7 fuzionate. Mai mult, platforma VLP HPV a fost testată și pentru producerea unor imunogeni destinați tratamentului unor boli autoimune prin încorporarea unor antigene self (Lowry D.R., Howley P.M., 2001). O altă direcție studiată a fost imunizarea anti-SIDA prin includerea în VLP HPV a peptidelor care mimează unul din coreceptorii HIV (CCR5). Trialurile clinice care au confirmat siguranța, inocuitatea și imunogenitatea vaccinului HPV la
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
ale formulelor de vaccin, fiind definiți ca produși non-toxici care cresc sau modulează răspunsul imun specific. Este foarte importantă structura adjuvantului și abilitatea de a lega și stabiliza particulele din vaccin. Adjuvanții permit o expunere mai bună și îndelungată a antigenului celulelor prezentatoare de antigen (APC). Doza inoculată în studiile clinice premergătoare licențierii vaccinului Gardasil™ a variat între 20/40/40/20 μg pentru cele patru antigene (HPV 6/11/16/18) și 80/80/40/80 μg stabilindu-se prima
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
fiind definiți ca produși non-toxici care cresc sau modulează răspunsul imun specific. Este foarte importantă structura adjuvantului și abilitatea de a lega și stabiliza particulele din vaccin. Adjuvanții permit o expunere mai bună și îndelungată a antigenului celulelor prezentatoare de antigen (APC). Doza inoculată în studiile clinice premergătoare licențierii vaccinului Gardasil™ a variat între 20/40/40/20 μg pentru cele patru antigene (HPV 6/11/16/18) și 80/80/40/80 μg stabilindu-se prima formulă ca doză optim
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
și stabiliza particulele din vaccin. Adjuvanții permit o expunere mai bună și îndelungată a antigenului celulelor prezentatoare de antigen (APC). Doza inoculată în studiile clinice premergătoare licențierii vaccinului Gardasil™ a variat între 20/40/40/20 μg pentru cele patru antigene (HPV 6/11/16/18) și 80/80/40/80 μg stabilindu-se prima formulă ca doză optim echilibrată. Studiile au fost concepute multicentric, dublu orb cu placebo, și, de asemenea, în doze escalate. Criteriul final de apreciere a efectului
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
heterologă; - să fie ieftine, stabile în timp și administrabile noninjectabil; - să aibe și aplicații terapeutice. Progresele în biologia moleculară și imunologie promit optimizarea performanțelor de siguranță și imunogenitate ale vaccinurilor. Între noile procedee de obținere menționăm: vaccinurile subunitare (peptide virale), antigene vectorizate de microorganisme modificate genetic, antigene produse de plante transgenice sau vaccinuri ADN. Fiecare procedeu trebuie însoțit de dezvoltarea unor kituri adecvate de diagnostic pentru evaluarea eficienței vaccinării (Dormitzer PR și colab., 2008). Alternative în studiu pentru vaccinuri HPV de
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
timp și administrabile noninjectabil; - să aibe și aplicații terapeutice. Progresele în biologia moleculară și imunologie promit optimizarea performanțelor de siguranță și imunogenitate ale vaccinurilor. Între noile procedee de obținere menționăm: vaccinurile subunitare (peptide virale), antigene vectorizate de microorganisme modificate genetic, antigene produse de plante transgenice sau vaccinuri ADN. Fiecare procedeu trebuie însoțit de dezvoltarea unor kituri adecvate de diagnostic pentru evaluarea eficienței vaccinării (Dormitzer PR și colab., 2008). Alternative în studiu pentru vaccinuri HPV de nouă generație sunt (Schiller J. și
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
eficienței vaccinării (Dormitzer PR și colab., 2008). Alternative în studiu pentru vaccinuri HPV de nouă generație sunt (Schiller J. și colab., 2006): - Capsomere purificate L1, - Proteine L2 sau petide sintetice mimând epitopii L1, L2, - VLP produse în plante, - Vaccinuri conținând antigene prezentate de bacterii sau virusuri recombinate, - Vaccinuri ADN. Posibilitatea îndeplinirii acestor deziderate poate fi evaluată din recapitularea imunobiologiei infecției HPV naturale. Populația de anticorpi rezultată în urma infecției HPV naturale este policlonală și heterogenă, recunoscând o diversitate de epitopi prezenți la
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
Mecanismul acțiunii lor este datorat furnizării de semnale suplimentare, costimulatorii, limfocitelor imunocompetente. Foarte sumar, răspunsul imun consecutiv infecției HPV naturale depinde de sinergia a trei semnale (Fausch S.C. și colab., 2003): - activarea limfocitelor T helper care sunt stimulate de recunoașterea antigenelor virale de către TCR (receptorii celulelor T) - primul semnal; - activarea celulelor prezentatoare de antigen (macrofage dendritice, celulele Langerhans) stimulate de recunoașterea structurilor nonself prin TLR (Toll-like receptors) - al doilea semnal; - sinteza de citokine proinflamatorii - al treilea semnal (De Rosa S.C. și
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
sumar, răspunsul imun consecutiv infecției HPV naturale depinde de sinergia a trei semnale (Fausch S.C. și colab., 2003): - activarea limfocitelor T helper care sunt stimulate de recunoașterea antigenelor virale de către TCR (receptorii celulelor T) - primul semnal; - activarea celulelor prezentatoare de antigen (macrofage dendritice, celulele Langerhans) stimulate de recunoașterea structurilor nonself prin TLR (Toll-like receptors) - al doilea semnal; - sinteza de citokine proinflamatorii - al treilea semnal (De Rosa S.C. și colab., 2004). În vaccinare, spre deosebire de infecția naturală, semnalele 2 și 3 sunt furnizate
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
limitat de imunogeni face ca vaccinurile în uz să acopere numai 70% din cancerele HPV induse (fig. 24). Corecția acestui aspect s-ar putea realiza prin includerea altor genotipuri între imunogenii din vaccin. Interferența imună limitează însă numărul la 4-8 antigene diferite administrate simultan (Da Silva D.M. și colab., 2001). Adiția unor noi imunogeni în vaccinurile polivalente HPV implică, de asemenea, sporirea prețului și creșterea riscului unor reacții adverse. Frecvența reacțiilor adverse este proporțională cu cantitatea de proteină prezentă în vaccin
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
unor noi imunogeni în vaccinurile polivalente HPV implică, de asemenea, sporirea prețului și creșterea riscului unor reacții adverse. Frecvența reacțiilor adverse este proporțională cu cantitatea de proteină prezentă în vaccin. VACCINURI TERAPEUTICE Realizarea unor VLP himeră, care să conțină atât antigenele proteinei capsidare cât și ale oncoproteinelor E6 și E7 reprezintă strategia cea mai avansată pentru obținerea unor vaccinuri terapeutice (van der Burg S.H. și colab., 2007). Vaccinurile HPV au fost dezvoltate după obținerea expresiei proteinei capsidare L1 în celule eukariote
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
au funcționat chiar la paciente imunizate natural și, mai mult, 56% dintre ele au eradicat prezența ADN HPV 16 (Kaufmann A.M. și colab., 2007). Pentru aprecierea performanțelor terapeutice rezumăm în tabelul 19 rezultatele a două studii care au utilizat drept antigen oncoproteinele E6 și E7. Un alt vaccin terapeutic, specific tipului HPV16, TG 4001 (MVA-HPV-IL2), este bazat pe un vector vaccinia (MVA) înalt atenuat, non-propagativ, care a fost inginerizat pentru a produce antigene HPV16 și un endoadjuvant. Ca imunoterapie a femeilor
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
rezultatele a două studii care au utilizat drept antigen oncoproteinele E6 și E7. Un alt vaccin terapeutic, specific tipului HPV16, TG 4001 (MVA-HPV-IL2), este bazat pe un vector vaccinia (MVA) înalt atenuat, non-propagativ, care a fost inginerizat pentru a produce antigene HPV16 și un endoadjuvant. Ca imunoterapie a femeilor diagnosticate cu boli associate infecției HPV, TG 4001 are ca țintă alertarea sistemul imun împotriva celulelor infectate cu HPV16 care au început transformare precanceroasă (celule care prezintă antigene E6 și E7 HPV16
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
inginerizat pentru a produce antigene HPV16 și un endoadjuvant. Ca imunoterapie a femeilor diagnosticate cu boli associate infecției HPV, TG 4001 are ca țintă alertarea sistemul imun împotriva celulelor infectate cu HPV16 care au început transformare precanceroasă (celule care prezintă antigene E6 și E7 HPV16). Vaccinul TG 4001 stimulează și activitatea de eliminare a sistemului imun sintetizând un adjuvant (interleukina 2). În trialurile clinice de fază II, TG 4001 și-a demonstrat eficacitatea la femeile cu CIN 2/3. Rezultatele trialului
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
estimat la 500 paciente cu CIN 2/3 determinat de HPV16, printr-o colaborare între Transgene, producătorul vaccinului terapeutic candidat TG 4001 (MVA-HPV-IL2), și Roche care va comercializa vaccinul (Acres B., 2007). S-au propus deja strategii de vaccinare utilizând antigen E7 HPV16 pentru a îmbunătăți răspunsul imun celular specific, conducând la un efect anti-tumoral susținut împotriva tumorilor exprimând E7. Continuarea explorării vaccinurilor terapeutice ADN HPV poate conduce la alte eventuale aplicații clinice. VACCINURI TERAPEUTICE CU CELULE CANCEROASE Stimularea sistemului imun
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
în aerosoli induc titruri serice de IgG inferioare cu un logaritm celor obținute după injecția intramusculară dar acest lucru este compensat de sinteza locală a anticorpilor secretori. Cantitatea mare de imunogen necesară administrării enterale poate fi obținută prin utilizarea unor antigene enterobacteriene recombinate cu gene virale sau prin folosirea plantelor sau levurilor genetic modificate. În plus, administrarea enterică nu necesită procedee neeconomice de purificare a VLP. Varsard A. și colab., 2003 au demonstrat expresia proteinei L1 HPV 16 în Nicotiana tabacum
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
vaccin terapeutic care induce un răspuns imun celular citotoxic puternic (Jabbar și colab., 2000). O altă strategie a utilizării ADN HPV pentru producția de vaccin este construcția unui vector viral sau bacterian care să exprime și proteine himeră. Sistemul obține antigene himeră care induc răspuns imun puternic, humoral și celular, la animalele de experiență. Grefarea epitopilor străini are anumite limite în termenii mărimii (80 aminoacizi) și naturii epitopilor exprimați căci proteinele himeră pot afecta viabilitatea recombinanților virali. Chiar dacă aceste vaccinuri nu
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
după primovaccinare nu a sezizat dezvoltarea unor boli autoimune. De altfel, de cele mai multe ori, eritemul nu s-a mai repetat la următoarea doză de vaccin. Cele două noutăți aduse de compoziția vaccinului Cervarix™, anume noul tip de adjuvant și producția antigenului într-un sistem biologic folosit pentru prima oară pentru preparate de uz uman, au impus măsuri suplimentare de farmacovigilență. Acestea au vizat excluderea unor reacții de tip autoimun sau a unei patologii posibile în urma contaminării antigenului cu virusuri adventițiale din
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
de adjuvant și producția antigenului într-un sistem biologic folosit pentru prima oară pentru preparate de uz uman, au impus măsuri suplimentare de farmacovigilență. Acestea au vizat excluderea unor reacții de tip autoimun sau a unei patologii posibile în urma contaminării antigenului cu virusuri adventițiale din substrat. Vaccinul Cervarix™ este testat în diferite etape ale producției în privința absenței potențialului carcinogenic, genotoxic sau de transfer a unor virusuri adventițiale. Cele mai frecvente RA severe după Cervarix™ au fost cele locale, iar dintre cele
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
18 - Cervarix™ produs de GlaxoSmithKline, Belgia. Cele două vaccinuri diferă în multe privințe și nu sunt interșanjabile. Vaccinul Cervarix™ nu este încă autorizat în Statele Unite, iar performanțele celor două vaccinuri nu au fost evaluate în studii comparative. Ambele vaccinuri conțin antigene HPV 16 și 18, considerate drept cauză a 70% din cazurile de cancer de col. Vaccinarea în SUA și în alte țări nu este obligatorie. Vaccinurile HPV au eficiență înaltă (>95%) în prevenția unor condiții considerate precursoare ale cancerului de
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
să evalueze incidența pentru că seroconversia se produce tardiv și numai la 60-70% din cazuri după infecție naturală. Nu există standarde care să aprecieze corect pragul de reactivitate serologic pentru diagnosticul infecției persistente. Seroconversia HPV este dependentă de proteinele capsidare. Aceste antigene sunt prezente și în vaccinurile Gardasil sau Cervarix. După vaccinare seroconversia este peste 99% și la titruri mult superioare infecției naturale. Datele cele mai precise privind incidența infecției se obțin prin detecția și genotiparea ADN HPV. În afara cancerului de col
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
mcm 5). Unii autori susțin posibilitatea diferențierii clare între leziuni LSIL și HSIL, ceea ce ar scădea necesitatea examenelor complementare colposcopice. 5. RĂSPUNSUL IMUN ÎN INFECȚIA NATURALĂ ȘI POST-VACCINARE Infecția HPV este localizată la epiteliul cutaneo-mucos al arealului ano-genital astfel încât prezentarea antigenelor virale sistemului imun este limitată. După infecția naturală, răspunsul imun mobilizează efectorii rezistenței nespecifice (înnăscute) și specifice. Răspunsul specific constă în sinteza unei cantități modeste, dar măsurabile, de anticorpi virus neutralizanți sistemici și secretați local. Titrul anticorpilor depinde de nivelul
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
constată și între efectorii imunității și ai rezistenței înăscute. Mecanismele imunității nespecifice au fost clarificate în ultimii ani odată cu descoperirea unei familii de molecule denumită Toll like receptors (TLR). TLR sunt proteine transmembranale exprimate mai ales pe celulele prezentatoare de antigen dar și pe fibroblaste, celule epiteliale etc. Există 11 feluri de TLR la om care recunosc componente structurale ale agenților patogeni (bacterii, virusuri, paraziți) și care, în decurs de minute, inițiază reacții de apărare, activând mai multe componente ale răspunsului
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]