41,505 matches
-
asociată cu diabetul de tip 1 în regiunea de 19 kbp de pe cromozomul 11 care cuprinde gena insulinei și factorul de creștere insulinic (IGF - Insulin Growth Factor) (Julier et al., 1991). Studiile ulterioare au arătat că susceptibilitatea legată de gena insulinei nu se restrânge doar la pacienții purtători ai antigenului de risc HLA-DR4, ea fiind prezentă de fapt indiferent de tipul HLA al pacientului (Bain et al., 1992). Ulterior același grup francez care a descris în 1991 asocierea genei insulinei cu
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
gena insulinei nu se restrânge doar la pacienții purtători ai antigenului de risc HLA-DR4, ea fiind prezentă de fapt indiferent de tipul HLA al pacientului (Bain et al., 1992). Ulterior același grup francez care a descris în 1991 asocierea genei insulinei cu DZ tip 1, prin tiparea unui număr mai mare de familii DZ tip 1, a restrâns zona de pe cromozomul 11 în care se află locusul de susceptibilitate la un interval de doar 4,1 kbp (Lucassen et al., 1993
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
număr mai mare de familii DZ tip 1, a restrâns zona de pe cromozomul 11 în care se află locusul de susceptibilitate la un interval de doar 4,1 kbp (Lucassen et al., 1993). Intervalul de 4,1 kbp cuprinde gena insulinei și regiunea VNTR (Variable Number of Tandem Repeats) asociată. Autorii au descris zece polimorfisme asociate diabetului zaharat în această zonă: -4217 Pst1, -2221 Msp1, -23 Hph1, +805 DraIII, +1127 PstI, +1404 Fnu4H1, +1428 FokI, +3201 HaeII, +3580 Msp1 și IGF2
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
au descris zece polimorfisme asociate diabetului zaharat în această zonă: -4217 Pst1, -2221 Msp1, -23 Hph1, +805 DraIII, +1127 PstI, +1404 Fnu4H1, +1428 FokI, +3201 HaeII, +3580 Msp1 și IGF2 exon 3 +1100 AluI, majoritatea aflate chiar la nivelul genei insulinei. Polimorfismele (induse de enzime de restricție) se află în strâns linkage disequilibrium unele cu celelalte și cu alelele regiunii INS-VNTR și sunt asociate cu susceptibilitatea genetică pentru diabetul zaharat de tip 1. Dintre polimorfismele menționate mai sus, asocierea cea mai
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
sus, asocierea cea mai puternică a fost dovedită pentru alelele INS-VNTR, -23HphI și +1140A/ C, riscul relativ (RR) fiind de aproximativ 4,5 pentru genotipurile homozigote (Lucassen et al., 1993). Regiunea INS-VNTR este cunoscută și sub numele de minisatelitul genei insulinei. Menționăm că un satelit ADN este o regiune genomică care conține o secvență de nucleotide de diferite lungimi care se repetă identic (în tandem) și este formată clasic din repetarea unor secvențe de 100-6500 bp. Minisatelitul este un satelit ADN
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
satelit ADN de dimensiuni medii, de regulă fiind vorba de o repetiție de zeci/sute de ori a unei secvențe de 20-100 bp. Regiunea INS-VNTR se află la 356 bp de capătul 5’ al punctului de start al transcripției genei insulinei, imediat în vecinătatea unor locusuri cu funcție reglatorie. Ea este formată din repetarea de un număr variabil de ori (variabilitate de la individ la individ) a secvenței de 14, 15 nucleotide A(C/T)AGGGGT(G/C)C(T)GGGG (Bell
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
este formată din repetarea de un număr variabil de ori (variabilitate de la individ la individ) a secvenței de 14, 15 nucleotide A(C/T)AGGGGT(G/C)C(T)GGGG (Bell et al., 1981). În funcție de numărul de repetiții, minisatelitul genei insulinei (minisatelit este denumirea echivalentă termenului de VNTR) poate prezenta trei clase de alele. Alelele de clasa I INS-VNTR constau din 26-63 repetiții ale secvenței descrise, mărimea medie fiind de circa 590 bp. Frecvența alelelor de clasa I la caucazieni este
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
din 140-200 repetiții ale secvenței de nucleotide descrise, au o lungime medie de 2200 bp (Bell et al., 1981) și o frecvență de aproximativ 30% la caucazieni (Todd și Wicker, 2001). Mai multe studii au exclus celelalte polimorfisme din gena insulinei ca fiind etiologice (Owerbach și Gabbay 1993; Julier et al., 1994; Undlien et al., 1995), astfel încât în 1995 Bennett și colaboratorii localizează definitiv locusul IDDM2 la nivelul regiunii minisatelitului genei insulinei (5’INS-VNTR) (Bennett et al., 1995). Alelele de clasa
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
Mai multe studii au exclus celelalte polimorfisme din gena insulinei ca fiind etiologice (Owerbach și Gabbay 1993; Julier et al., 1994; Undlien et al., 1995), astfel încât în 1995 Bennett și colaboratorii localizează definitiv locusul IDDM2 la nivelul regiunii minisatelitului genei insulinei (5’INS-VNTR) (Bennett et al., 1995). Alelele de clasa I INS-VNTR (cele mai frecvente în populația umană, peste 90% din indivizi purtând aceste alele) se asociază cu susceptibilitatea la DZ tip 1 în timp ce alelele de clasa a III-a sunt
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
-a (Stead et al., 2000). Alelele de clasa I de tip ID(-) pot fi deosebite de celelalte alele de clasa I prin prezența pe un haplotip care conține o variantă MspI- particulară la nivelul genei IGF2 aflată „downstream” de gena insulinei, ceea ce arată că efectul INS-VNTR este influențat de haplotipurile învecinate și sugerează că IDDM2 ar putea avea de fapt o etiologie multi-locus (Stead et al., 2000). Există, de asemenea, un grup de alele de clasa a III-a „superprotectoare”, prezente
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
alelele VNTR diabetogene se transmit în special de la mamă, fenomen chiar semnificativ statistic pentru familiile UK (Bennett et al., 1996). În ultimul timp unele date mai noi au venit să susțină ideea că, în afara INS-VNTR, și unele dintre polimorfismele genei insulinei (enumerate mai sus) ar putea fi etiologice. De altfel, încă din 1996, Doria și colaboratorii au descris un polimorfism asociat cu DZ tip 1 la nivelul regiunii 5’ a genei pentru tirozin hidroxilază (Doria et al., 1996), genă aflată tot
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
și 287 de familii din România) ajung la concluzia că nu există o diferență semnificativă în ceea ce privește protecția pentru DZ tip 1 conferită de haplotipurile VPH față de PH. Mai mult, polimorfismele -23HphI A/T și +1140 A/C de la nivelul genei insulinei nu pot fi excluse ca fiind etiologice. În consecință, autorii ajung la concluzia că DZ tip 1 este asociat cu o regiune de aproximativ 2 kDa de pe cromozomul 11p15, regiune care conține zona INS-VNTR și polimorfismele -23HphI A/T și
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
Asocierea IDDM2 INS-VNTR cu diabetul zaharat de tip 1 a fost confirmată pe toate grupurile etnice, inclusiv de către noi în România (Guja et al., 2004a; Guja et al., 2004b). Mai menționăm în final că există unele argumente privind intervenția genei insulinei, prin intermediul regiunii INS-VNTR, și în etiopatogenia DZ tip 2. Astfel, s-a arătat că alelele de clasa a III-a INS VNTR ar conferi risc crescut de apariție a DZ tip 2. Aceste date nu au fost însă reconfirmate încă
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
INS-VNTR influențează riscul de apariție a DZ tip 1 nu este complet elucidat. Interesant însă că acest locus pare a influența expresia a două gene învecinate și care pot avea un rol în patogenia bolii. Este vorba evident de gena insulinei per se și, în plus, de gena IGF2. Astfel, mai multe studii au sugerat că alelele INS-VNTR pot avea un rol în reglarea expresiei genei insulinei (Lucassen et al., 1994; Kennedy et al., 1995; Owerbach și Gabbay, 1996). Faptul că
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
și care pot avea un rol în patogenia bolii. Este vorba evident de gena insulinei per se și, în plus, de gena IGF2. Astfel, mai multe studii au sugerat că alelele INS-VNTR pot avea un rol în reglarea expresiei genei insulinei (Lucassen et al., 1994; Kennedy et al., 1995; Owerbach și Gabbay, 1996). Faptul că minisatelitul INS-VNTR se află la mai puțin de 400 bp de punctul de start al transcrierii genei insulinei ar susține această ipoteză. În plus au mai
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
pot avea un rol în reglarea expresiei genei insulinei (Lucassen et al., 1994; Kennedy et al., 1995; Owerbach și Gabbay, 1996). Faptul că minisatelitul INS-VNTR se află la mai puțin de 400 bp de punctul de start al transcrierii genei insulinei ar susține această ipoteză. În plus au mai fost descrise asocieri între polimorfisme de tipul VNTR și diferite alte afecțiuni. Astfel, locusul INS-VNTR a mai fost asociat cu susceptibilitatea pentru sindromul ovarelor polichistice (PCOS) (Waterworth et al., 1997), obezitate (O
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
H-ras) și care determină susceptibilitatea genetică pentru diferite cancere se află sub influența unui polimorfism VNTR aflat în vecinătate (Krontiris, 1995). Studiile experimentale in vitro au arătat că alelele VNTR de clasa I se asociază cu o expresie crescută a insulinei la nivelul celulelor ?-pancreatice, în timp ce alelele de clasa III INS-VNTR se asociază cu o expresie scăzută (Lucassen et al., 1994; Bennett et al., 1995; Vafiadis et al., 1996), deși a existat un raport izolat care a susținut contrariul (Kennedy et
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
diabetogene. Sunt deci suficiente dovezi pentru a putea afirma că și pentru pancreasul uman in vivo, prezența alelelor de clasa a III-a INS-VNTR (dominant protectoare pentru apariția DZ tip 1) se asociează cu un nivel scăzut de mRNA pentru insulină (și, în consecință, o expresie scăzută a genei insulinei). Este totuși dificil de explicat cum această scădere determină protecția pentru apariția diabetului (Bennett et al., 1996). O posibilă explicație derivă din următoarele două observații experimentale. În cazul șoarecilor, gena insulinei
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
că și pentru pancreasul uman in vivo, prezența alelelor de clasa a III-a INS-VNTR (dominant protectoare pentru apariția DZ tip 1) se asociează cu un nivel scăzut de mRNA pentru insulină (și, în consecință, o expresie scăzută a genei insulinei). Este totuși dificil de explicat cum această scădere determină protecția pentru apariția diabetului (Bennett et al., 1996). O posibilă explicație derivă din următoarele două observații experimentale. În cazul șoarecilor, gena insulinei este exprimată tranzitor până la naștere de celulele stromale timice
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
insulină (și, în consecință, o expresie scăzută a genei insulinei). Este totuși dificil de explicat cum această scădere determină protecția pentru apariția diabetului (Bennett et al., 1996). O posibilă explicație derivă din următoarele două observații experimentale. În cazul șoarecilor, gena insulinei este exprimată tranzitor până la naștere de celulele stromale timice, probabil contribuind la starea „naturală” de toleranță a limfocitelor T pentru insulină. Mai mult, în cazul celulelor timice, alelele de clasa I INS-VNTR se asociază cu o expresie scăzută în timp ce alelele
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
apariția diabetului (Bennett et al., 1996). O posibilă explicație derivă din următoarele două observații experimentale. În cazul șoarecilor, gena insulinei este exprimată tranzitor până la naștere de celulele stromale timice, probabil contribuind la starea „naturală” de toleranță a limfocitelor T pentru insulină. Mai mult, în cazul celulelor timice, alelele de clasa I INS-VNTR se asociază cu o expresie scăzută în timp ce alelele de clasa a III-a determină o expresie crescută a insulinei (Jolicoeur et al., 1994). Mai recent, s-a dovedit că
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
contribuind la starea „naturală” de toleranță a limfocitelor T pentru insulină. Mai mult, în cazul celulelor timice, alelele de clasa I INS-VNTR se asociază cu o expresie scăzută în timp ce alelele de clasa a III-a determină o expresie crescută a insulinei (Jolicoeur et al., 1994). Mai recent, s-a dovedit că insulina este exprimată și în timusul feților umani și chiar după naștere până la vârsta de 13 ani (Pugliese et al., 1995, Vafiadis et al., 1996). Mai mult, nivelul de expresie
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
Mai mult, în cazul celulelor timice, alelele de clasa I INS-VNTR se asociază cu o expresie scăzută în timp ce alelele de clasa a III-a determină o expresie crescută a insulinei (Jolicoeur et al., 1994). Mai recent, s-a dovedit că insulina este exprimată și în timusul feților umani și chiar după naștere până la vârsta de 13 ani (Pugliese et al., 1995, Vafiadis et al., 1996). Mai mult, nivelul de expresie timică a proinsulinei se corelează cu genotipul INS-VNTR, alelele de clasa
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
o expresie scăzută (Pugliese et al., 1997, Vafiadis et al., 1997). Pe baza acestor date s-a emis ipoteza atrăgătoare că și în cazul subiecților umani in vivo, alelele de clasa III VNTR se asociează cu o expresie crescută a insulinei la nivelul celulelor stromale timice în cursul dezvoltării fetale. Concentrațiile crescute de proinsulină la nivel timic ar putea contribui la o selecție negativă eficientă a clonelor de limfocite T potențial autoreactive împotriva insulinei. Astfel s-ar putea explica inducerea toleranței
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
se asociează cu o expresie crescută a insulinei la nivelul celulelor stromale timice în cursul dezvoltării fetale. Concentrațiile crescute de proinsulină la nivel timic ar putea contribui la o selecție negativă eficientă a clonelor de limfocite T potențial autoreactive împotriva insulinei. Astfel s-ar putea explica inducerea toleranței imune pentru acest autoantigen cheie în patogenia diabetului și ar putea fi explicat efectul protector al alelelor de clasa a III-a. Dimpotrivă, la subiecții homozigoți pentru alelele de clasa I INS-VNTR, expresia
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]