41,505 matches
-
căi paracelulare (intercelulare). Transportul insulinei (considerat de unii autori ca potențial mecanism de insulinorezistență periferică) se face, totuși, prin difuziune pasivă așa cum o fac toate moleculele de mărime comparabilă. De altfel, la șoarecii knockout pentru receptorii insulinici, transportul transendoteliale al insulinei nu este modificat (96). Captarea insulinei și apoi transportul ei prin celula endotelială (transcitoza) se face la nivelul invaginațiilor membranei numite caveole (79) unde sunt distribuiți și receptorii insulinici. În contrast cu ceea ce se întâmplă în celulele insulinodependente clasice (mușchi, adipocite) unde
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
de unii autori ca potențial mecanism de insulinorezistență periferică) se face, totuși, prin difuziune pasivă așa cum o fac toate moleculele de mărime comparabilă. De altfel, la șoarecii knockout pentru receptorii insulinici, transportul transendoteliale al insulinei nu este modificat (96). Captarea insulinei și apoi transportul ei prin celula endotelială (transcitoza) se face la nivelul invaginațiilor membranei numite caveole (79) unde sunt distribuiți și receptorii insulinici. În contrast cu ceea ce se întâmplă în celulele insulinodependente clasice (mușchi, adipocite) unde internalizarea complexului insulină/receptor este urmată
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
modificat (96). Captarea insulinei și apoi transportul ei prin celula endotelială (transcitoza) se face la nivelul invaginațiilor membranei numite caveole (79) unde sunt distribuiți și receptorii insulinici. În contrast cu ceea ce se întâmplă în celulele insulinodependente clasice (mușchi, adipocite) unde internalizarea complexului insulină/receptor este urmată de degradarea completă a receptorului, calea de degradare a ligandului în celula endotelială pare a se desfășura printr-un sistem de semnalizare propriu (26). Sistemul oxidativ afectează endocitoza insulinei mediată de receptor, nu prin scăderea afinității receptorilor
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
celulele insulinodependente clasice (mușchi, adipocite) unde internalizarea complexului insulină/receptor este urmată de degradarea completă a receptorului, calea de degradare a ligandului în celula endotelială pare a se desfășura printr-un sistem de semnalizare propriu (26). Sistemul oxidativ afectează endocitoza insulinei mediată de receptor, nu prin scăderea afinității receptorilor pentru insulină, ci prin activarea insuficientă a acestora (7). 3.2 Funcția de homeostazie hemodinamică. Localizarea strategică a endoteliului îi permite „să simtă” modificările în forțele hemodinamice, să perceapă până la un punct
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
este urmată de degradarea completă a receptorului, calea de degradare a ligandului în celula endotelială pare a se desfășura printr-un sistem de semnalizare propriu (26). Sistemul oxidativ afectează endocitoza insulinei mediată de receptor, nu prin scăderea afinității receptorilor pentru insulină, ci prin activarea insuficientă a acestora (7). 3.2 Funcția de homeostazie hemodinamică. Localizarea strategică a endoteliului îi permite „să simtă” modificările în forțele hemodinamice, să perceapă până la un punct compoziția sanguină și să răspundă corespunzător la modificările survenite. Echilibrul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
selectivă a receptorilor de tip ET-A duce la vasodilatație mediată de NO, efect inhibat prin blocarea și a receptorilor ET-B (93). Blocarea receptorilor pentru ET-1 ameliorează vasodilatația mediată insulinic la animalele de experiență, sugerând că răspunsurile vasomotorii mediate de insulină reflectă (cel puțin parțial) un echilibru între producția endotelială de NO și respectiv ET-1 (95). ET-1 pare să medieze acțiunile cardiovasculare și renale ale angiotensinei II. În plus, ET-1 pare să afecteze funcția endotelială prin inducția acțiunii NADPH oxidazei endoteliale
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
gestațional, femei cu sindrom al ovarelor polichistice, rude nediabetice ale pacienților T2DM, subiecți cu toleranță alterată la glucoză etc.) răspunsul vasodilatator mediat de acetilcolină este redus iar nivelul plasmatic de ET-1, vWF, sICAM și sVCAM este crescut (13, 14, 20). Insulina per se pare a avea importante efecte fiziologice asupra peretelui vascular/reactivității vasculare. La subiecții insulinosensibili și la un nivel insulinemic fiziologic, insulina are un efect vasodilatator, efect dependent de generarea endotelială de NO (52). Promovarea sintezei și eliberării de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
acetilcolină este redus iar nivelul plasmatic de ET-1, vWF, sICAM și sVCAM este crescut (13, 14, 20). Insulina per se pare a avea importante efecte fiziologice asupra peretelui vascular/reactivității vasculare. La subiecții insulinosensibili și la un nivel insulinemic fiziologic, insulina are un efect vasodilatator, efect dependent de generarea endotelială de NO (52). Promovarea sintezei și eliberării de NO se face pe calea de semnalizare mediată de proteinele IRS-1,2 - PI-3K (55) și are un important efect antiaterogen. Dimpotrivă, la subiecții
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
un efect vasodilatator, efect dependent de generarea endotelială de NO (52). Promovarea sintezei și eliberării de NO se face pe calea de semnalizare mediată de proteinele IRS-1,2 - PI-3K (55) și are un important efect antiaterogen. Dimpotrivă, la subiecții insulinorezistenți, insulina mediază eliberarea de ET-1 (101). Mai mult, la subiecții insulinorezistenți insulina are și alte efecte proaterogene, incluzând potențarea proliferării celulelor musculare netede vasculare mediată de PDGF precum și eliberarea de PAI-1 din aceste celule (5). De remarcat că efectele proaterogene ale
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
Promovarea sintezei și eliberării de NO se face pe calea de semnalizare mediată de proteinele IRS-1,2 - PI-3K (55) și are un important efect antiaterogen. Dimpotrivă, la subiecții insulinorezistenți, insulina mediază eliberarea de ET-1 (101). Mai mult, la subiecții insulinorezistenți insulina are și alte efecte proaterogene, incluzând potențarea proliferării celulelor musculare netede vasculare mediată de PDGF precum și eliberarea de PAI-1 din aceste celule (5). De remarcat că efectele proaterogene ale insulinei sunt mediate pe calea de semnalizare Ras - Raf - MEKK - Mitogen-Activated
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
mediază eliberarea de ET-1 (101). Mai mult, la subiecții insulinorezistenți insulina are și alte efecte proaterogene, incluzând potențarea proliferării celulelor musculare netede vasculare mediată de PDGF precum și eliberarea de PAI-1 din aceste celule (5). De remarcat că efectele proaterogene ale insulinei sunt mediate pe calea de semnalizare Ras - Raf - MEKK - Mitogen-Activated Protein (MAP) Kinase (42, 53) (fig. 2). Pe observațiile de mai sus s-a bazat ipoteza conform căreia alterarea/blocarea căii de semnalizare insulinice IRS1/IRS2 - PI-3K la subiecții insulinorezistenți
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
scădere a activității căii IRS-1, PI-3K, Akt la nivelul peretelui vascular. Dimpotrivă, semnalizarea pe calea MAPK (care promovează creșterea celulară și expresia genică) a rămas nemodificată. Aceste date sugerează că în stările de insulinorezistență efectele fiziologice vasodilatatorii și antiaterogene ale insulinei (mediate de PI-3K) sunt scăzute, concomitent cu o creștere a efectului proaterogen (mediat pe calea MAPK). 4.3.3 Rolul stresului oxidativ crescut După cum am mai arătat, endoteliul vascular este foarte susceptibil la acțiunea speciilor reactive de oxigen (ROS), tendința
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
condiție sine qua non pentru ameliorarea funcției endoteliale la pacienții diabetici. Cu toate acestea trebuie avut în vedere că, dată fiind legătura strânsă dintre insulinorezistență/hiperinsulinism și disfuncția endotelială, poate la fel de important este și tratamentul care vizează ameliorarea sensibilității la insulină. În acest caz, abordarea terapeutică va cuprinde atât factori nefarmacologici (modificarea stilului de viață, incluzând dietă și efort fizic terapeutic) cât și farmacologici (Metformin, Tiazolidindione, Acarboză). Toate acestea vor fi descrise pe larg la capitolul dedicat tratamentului DZ. Pe de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
Outcome Prevention Evaluation Study) care a arătat că tratamentul cu Inhibitori ACE duce la reducerea semnificativă a morbidității și mortalității cardiovasculare, în special la pacienții diabetici (40). Este interesant de remarcat că, posibil ca o consecință a ameliorării sensibilității la insulină, tratamentul cu Ramipril s-a asociat în acest studiu cu o reducere a incidenței T2DM comparativ cu lotul martor (104). Efectul benefic asupra funcției endoteliale are la bază două mecanisme. În primul rând, Inhibitorii ACE ameliorează sensibilitatea la insulină și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
la insulină, tratamentul cu Ramipril s-a asociat în acest studiu cu o reducere a incidenței T2DM comparativ cu lotul martor (104). Efectul benefic asupra funcției endoteliale are la bază două mecanisme. În primul rând, Inhibitorii ACE ameliorează sensibilitatea la insulină și duc astfel indirect la ameliorarea funcției endoteliale. Efectul de scăderea insulinorezistenței a fost dovedit atât pe modele animale (64) cât și la om (25). În al doilea rând, inhibitorii ACE au un efect direct de ameliorare a funcției endoteliale
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
a UCP2 (7, 9, 23). Verigile prin care UCP2 favorizează diabetogeneza sunt (9): (1) alterarea insulinosecreției și (2) dezvoltarea obezității, insulinorezistenței și a diabetului zaharat tip 2 asociat cu obezitatea. 4.1. UCP2 are un efect negativ asupra secreției de insulină (9). În acest sens pledează constatarea că nivelurile crescute ale proteinei în izolatele beta-celulare se asociază cu scăderea concentrațiilor de ATP intracelulare, un număr redus de canale de potasiu ATP dependente închise și o inhibare a insulinosecreției stimulată de glucoză
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
inhibitor asupra insulinosecreției al UCP2 au fost folosite modele experimentale cu șoareci knock-out cu deficiență de gene specifice codificatoare de UCP2 (UCP-/-). Celulele pancreatice ale acestora au prezentat o creștere a nivelurilor de ATP și o creștere a secreției de insulină. De asemenea, s-au constatat și valori crescute ale insulinemiei și scăzute ale glicemiei comparativ cu lotul de control. Testele de toleranță la glucoză și clampul hiperglicemic au evidențiat că hiperinsulinemia și hipoglicemia sunt determinate de creșterea secreției de insulină
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
insulină. De asemenea, s-au constatat și valori crescute ale insulinemiei și scăzute ale glicemiei comparativ cu lotul de control. Testele de toleranță la glucoză și clampul hiperglicemic au evidențiat că hiperinsulinemia și hipoglicemia sunt determinate de creșterea secreției de insulină stimulată de glucoză. Nu s-a constatat nici o alterare a insulinosensibilității, ceea ce indică faptul că lipsa expresiei UCP2 afectează primar insulinosecreția (9). 4.2. Hiperproducția de UCP2 contribuie la dezvoltarea diabetului zaharat de tip 2 asociat cu obezitatea (9). Pentru
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
ale șoarecilor ob/ob și la șoarecii care au primit dietă hiperlipidică pentru scurtă durată (trei săptămâni). Absența proteinei nu a determinat reducerea gradului de obezitate și insulinorezistență, iar gradul de scădere a hiperglicemiei a fost consecința îmbunătățirii secreției de insulină. Obezitatea și insulinorezistența se asociază cu creșterea concentrațiilor serice ale acizilor grași, și se acceptă totuși ideea că aceștia sunt principalii efectori pozitivi ai expresiei genelor UCP2 atât în celula beta-pancreatică cât și la nivelul altor țesuturi (figura 6) (9
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
beta celulară; acest lucru se așteaptă de la studiile efectuate pe modele animale cu nivele similare de insulinorezistență dar cu grade variate de susceptibilitate la diabet zaharat de tip 2; - este important de arătat prin studii ulterioare dacă ameliorarea secreției de insulină stimulate de glucoză indusă de reducerea expresiei UCP2 nu determină lezarea celulei beta prin creșterea producției de specii reactive de oxigen. 4.3. Relația obezitate nediabetică-proteine decuplante nu este clară. Astfel, pornind de la rolul UCP2 în termogeneza indusă de alimente
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
mult, un alt studiu mai recent (20, 23) sugerează ideea că expresia UCP2 în țesutul adipos subcutanat se corelează negativ cu IMC și că nu se constată nici o modificare în ceea ce privește concentrația serică a acizilor grași pe termen scurt, leptinei sau insulinei. În mușchiul scheletic, majoritatea studiilor efectuate pe animale de experiență au evidențiat o corelație pozitivă între cantitatea de ARNm specific UCP2 și IMC și conținutul de grăsime al organismului (1, 7, 25), deși există și studii care nu obiectivează asemenea
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
diabetogen în ultima sa fază patogenă, aceea a apariției decompensării diabetice finale, cu expresia biochimică completă și tabloul clinic definitiv. În această lumină, eșecul total al programelor de „prevenție” era predictibil, indiferent de mijlocul de prevenție ales: doze mici de insulină (studiul DPT1 - Diabetes Prevention Trial 1) sau nicotinamidă (studiul ENDIT) (9, 10, 13, 15). Interesant de notat că recentul „Guidelines for intervention trials in subjects with newly diagnosed type 1 diabetes” (13) pornește de la constatarea făcută pe șoareci NOD, și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92261_a_92756]
-
mari, bazate totuși pe substanțe imunomodulatorii lipsite de toxicitate, precum nicotinamida (studiul DENIS în Germania, studiul ENDIT în mai multe centre europene), sau pe tratamentul insulinic intensiv (i.v. sau s.c.), ori pe administrarea sa orală. Fantezista utilizare a insulinei în prevenția T1DM a fost surprinzătoare, prevestind un eșec anunțat (23, 24, 31, 32, 33). Concluzionând, începutul mileniului 3 a potolit elanurile preventive izvorâte din studiile preventive efectuate pe modele animale similare cu T1DM la om. O sinteză, uneori prea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92261_a_92756]
-
ultima masă, sugerând de regulă o cauză organică și hipoglicemii postprandiale cele care apar în primele 5-6 ore după aportul alimentar. Acestea fac parte de regulă din categoria hipoglicemiilor reactive/funcționale. 2)În funcție de mecanismul de producere există hipoglicemii mediate de insulină și hipoglicemii nemediate inulinic. 3)Tot în funcție de mecanismul de producere pot fi hipoglicemii prin producție deficitară de glucoză și hipoglicemii prin consum exagerat al glucozei. În tabelele 1 și 2 redăm două din cele mai utilizate clasificări ale stărilor hipoglicemice
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Ovidiu Brădescu () [Corola-publishinghouse/Science/92236_a_92731]
-
se dovedesc a îndeplini criteriile pentru diagnosticul de hipoglicemii funcționale, criterii care vor fi descrise ulterior. Dacă ne referim la pacienții spitalizați, cauza cea mai frecventă de hipoglicemii se regăsește la pacienții diabetici, în special în rândul celor tratați cu insulină. Mai rar hipoglicemiile sunt înregistrate la pacienții cu insuficiența renală, boli hepatice, insuficiență cardiacă congestivă, denutriție, sepsis sau cancere. În ambulator, principala cauză de hipoglicemie documentată rămâne tot diabetul zaharat (în special insulino-tratat). Urmează ca frecvență administrarea accidentală sau mai
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Ovidiu Brădescu () [Corola-publishinghouse/Science/92236_a_92731]