60 matches
-
a putut preciza (evident, de către alți cercetători) că proteinele G sunt implicate profund atât în reproducerea celulară ca atare cât și în anumite faze ale metabolismului precum controlul biosintezei proteinelor la nivel ribozomal, reglarea diferențierii și proliferării în embriogeneză, apoptoză, cancerizare ș.a. Este de la sine înțeles că din această mare familie a proteinelor G fac parte nu numai activatori, ci și inhibitori ai anumitor procese proliferative. Structural, orice tip de proteină G cu rol în semnalizarea celulară are trei domenii: gamma
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Legătura sa cu carcinogeneza virală cum este și firesc, întreaga „mașinărie“ a reproducerii celulei trebuie să fie controlată, pas cu pas, pentru ca diferitele faze să se desfășoare în mod normal. Orice fel de transformare celulară care iese din fiziologic, inclusiv cancerizarea provocată de acțiunea unor virusuri oncogene, este în ultimă instanță o dereglare a sistemului de control al ciclului diviziunii celulare. Respectivul sistem de control, bazat pe reacții succesive de activare-inactivare ale unor substanțe cu rol enzimatic a putut fi cunoscut
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
află sub controlul riguros al unui sistem intrinsec (aflat deci în genomul celular), care reglează toate procesele, respectiv replicarea semiconservativă a ADN, mitoza și citokineza. A treia concluzie, derivată din cele expuse mai înainte, este că transformarea și în final cancerizarea oricărei celule din organism, indiferent de factorii care au produs-o (chimici, fizici, virali), este rezultatul alterării funcțiilor reglatorii ale multiplicării acesteia. Nu este greu de înțeles, așadar, cât de importante sunt acele cercetări care cla ri fică, pe de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cibernetic, reglarea înmulțirii celulare este consecința emiterii și receptării de către respectiva celulă a unui complex de semnale, unele provenind din aparatul genetic al celulei însăși, altele din mediul ambiant, în fine, alte semnale anunțând îmbătrânirea respectivei celule. În această lumină, cancerizarea este, după I. J. Kramer și Elisabeth Genot „o dereglare a semnalizării celulare“. Mai târziu s-a demonstrat că pentru ca M-cdk să fie maxim activă, ea trebuie să fie fosforilată la unul sau mai multe situsuri de către protein kinaze specifice
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ereditar înscris în genomul viral. Dacă aceste realități erau bine cunoscute la nivelul anilor ’90 ai secolului xx, nu aceeași claritate domnea în domeniul relațiilor dintre unele virusuri, pe de o parte și particularități ale ciclului celular, apoptoză, transformare și cancerizare a celulei, pe de alta. Aceste aspecte, care păstrează încă numeroase locuri obscure, au fost parțial, dar semnificativ, aduse în lumină în perioada de după 1990, mai ales în ultimii 10 ani. Deși în cursul lucrării noastre vom detalia atât istoria
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
prin multiplicări succesive, formează capete de clonă, celule transformate. Dacă asemenea celule scapă de vigilența controlului efectuat la punctele de restricție și la cele de control, din G1, G2 și M, ele se vor răspândi în tot organismul, constituind premiza cancerizării. Virusul hepatitei B umane se poate integra și poate influența gena ciclinei A (cazul unora dintre carcinoamele hepatice consecutive infecției). Rezultatul este o creștere importantă a cantității de protein-ciclină A, stimulatoare a unei continue multiplicări, fără feed-back negativ reglator al
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
un nivel cât mai coborât mutageneza, în vederea asigurării transmiterii cu înaltă fidelitate a informației genetice în cursul diviziunii celulare. Orice perturbare sau inactivare a acestor sisteme care concură la transmiterea fidelă a informației genetice crează premiza apariției unei predispoziții către cancerizarea respectivei celule. Pentru a face mai inteligibilă de către cititori problematica legată de lezarea ADN, în cele ce urmează vom dezvolta următoarele aspecte: a) mecanismele replicării normale a ADN și verificare a citirii (proofreading); b) erorile din procesul de replicare al
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și infecțioși au și ei acțiuni de reglare și adesea de dereglare, mai ales asupra h TERT, componentul catalitic al telomerazei (a se vedea mai departe modul de acțiune al unor oncoproteine virale ca inductori ai fenomenului de imortalizare celulară = cancerizare. Operațiunile de reglare (ca și cele de dereglare) ale producției și activității telomerazei, sunt „țintite“ la diferite nivele: atât asupra genei h TERT ca atare, cât și asupra relației acesteia cu ARN m și cu telomeraza (funcționează reglarea feedback). De
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cantități foarte mici. În cazul în care gena cMyc nu este represată la timp, așa cum o cer regulile homeostaziei, produsul acesteia stimulează transcrierea de hTert și implicit face să crească forța telomerazei, ceea ce împinge celula către imortalizare și adesea spre cancerizare. În ciuda importanței acestor probleme atât pentru cunoașterea ca atare cât mai ales ca bază pentru viitoarele terapii anticanceroase din următorii ani, noi nu vom stărui asupra chestiunilor legate de activarea sau represia hTERT, aspecte ce nu intră „în patul lui
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
vițel, au fost toți negativi. Preimunizarea animalelor cu HSV-2 previne apariția și progresia către carcinom. S-a pus problema: care elemente ori porțiuni din genomul virusurilor herpetice sunt implicate în transformarea morfologică a celulelor infectate în fond, în procesul de cancerizare al respectivelor celule. După 1988, analiza genomului HSV-2 a pus în evidență existența a două regiuni distincte, corelate cu transformarea morfologică celulară. Ele au fost denumite mtrII și mtrIII. Prima (mtrII) are abilitatea de a induce mutații sau translocații în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
pentru organism) sau perpetuarea și răspândirea acelui defect în generațiile viitoare de celule. Odată stabilită această viziune larg biologică (evoluționistă), să restrângem unghiul de vedere la acele lezări ale ADN-ului implicat în replicare, care se referă la procesul de cancerizare. 3.2.1.2. Clasificarea leziunilor ADN Există diferite criterii de discriminare a modificărilor de structură care afectează moleculele de ADN. a) Din punct de vedere etiologic deosebim leziuni provocate de agenți exteriori (ambientali) și interiori (metabolici). b) direct sau
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și anume: a) viața, ca și moartea necesară a celulelor, depinde de echilibrul balanței proliferare - apoptoză și b) supraviețuirea unor celule cu defecte de structură și funcții, datorită unor factori antiapoptotici (unele virusuri reprezintă per se asemenea factori), sunt premiza cancerizării lor. Așa-numitul (metaforic) „sărut al morții“ aplicat moleculei de proteină destinată dezasamblării se face prin acțiunea concertată a trei enzime pe care celula sinucigașă le produce, concomitent cu procesul demolator de structuri al cascadei caspazice (a se vedea 4
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
trecem cu vederea acele câteva „jaloane inițiale“ pe care cercetătorii le-au pus pe drumul care a dus la concluziile acceptate azi. Vom trece astfel, sumar, în revistă, următoarele: a) însemnătatea descoperirii virusului Rous (RSV) pentru înțelegerea ulterioară a fenomenelor cancerizării, în general; b) importanța evidențierii transcrierii inverse și a acțiunii reverstranscriptazei; c) semnificația politropismului retrovirusurilor; d) reușita cuantificării infecției cu RSV; e) descoperirea fenomenelor de replicare defectivă și nondefectivă, premiză a înțelegerii relației virus-celulă-gazdă în cazul transformării neoplazice. În cele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
nu au nici un rol în funcția de transformare canceroasă a celulei victimă. Aceasta este opera unei a patra gene, v-Src. Reținând această netă disociere funcțională dintre genele care poartă informația pentru multiplicare (Gag, Pol și Env) și gena care induce cancerizarea celulei victimă (v-Src), să le analizăm pe fiecare, separat. Astfel, în dinamica procesului de multiplicare: Gag este translată în molecule de proteină capsidală Pol este transcrisă în molecule de reverstranscriptază (ADN polimerază ARN dependentă), enzimă care sintetizează o copie a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
care fac ca noile molecule de ARN nou sintetizat să poată fi încorporate în particule virale proaspete (fig. 5-1). Despre cea de-a patra genă, - v-Src - care nu e implicată în dinamica multiplicării virale, în schimb joacă rolul determinant în cancerizarea celulei gazdă, vom vorbi pe larg în paginile care urmează. Aceasta pentru că ea a constituit un adevărat „cal troian“ în cucerirea primelor certitudini ale rolului jucat în geneza neoplaziilor animale și umane de către virusurile oncogene (în special retrovirusuri. A se
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celulei victimă nu mai poate avea loc. Virusul helper nu face altceva decât „ajută“ realizarea transcrierii inverse, datorită faptului că inseră în genomul RSV defectiv enzima pol, lipsă inițial la apel. B. Aparatul genic al sușelor retrovirale capabile să inducă cancerizarea (vizibilă prin schimbarea fenotipului celulei atacate) conține, în mod obligatoriu, gena v-Src. Redăm, după însuși G. Steven Martin,15 descoperitorul v-Src, o schemă privind relația de strictă determinare fenotipală și de replicare defectivă / nondefectivă a trei variante de virioni ai
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Martin prin metode genetice clasice era acum dovedită fizic și chimic de către P. Duesberg și P. Vogt. Foarte curând s-a pus însă problema „disecției“ biofizice și biochimice a genei v-src și a proteinei codificate de aceasta - direct responsabilă de cancerizarea celulei atacate de virusul Rous. Este meritul aceluiași Peter Duesberg și al colaboratorilor săi de a fi reușit izolarea genei tumorale v-src din ansamblul genic . Biochimistul și medicul Peter H. Duesberg, născut la MünsterGermania în 2 dec. 1936, și-a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
o demetilare preferențială a ADN-ului satelit din centromere care provoacă o instabilitate cromozomială marcată. Este posibilă o pierdere de material nucleotidic care să includă și dispariția unei gene supresoare a tumorii (gena RB de pildă), fapt ce duce la cancerizarea celulei cu acest defect. Descoperirea oncogenelor umane a oferit clinicii oncologice setul de teste „markerii tumorali“, o expresie a acestor gene în serul bolnavilor. Nu vom reproduce aici lista mereu mai mare a oncogenelor descoperite în diferitele forme de cancere
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
efectuat de unul ori altul dintre mesageri. De exemplu, protooncogenele c-Myc și c-Fos, cunoscute drept inductori ai proliferării celulare, trebuie „să se exprime“ în cantități mici și pe o durată scurtă. Orice acțiune care se prelungește se însoțește de o cancerizare a celulei. Alături de alte mecanisme de reglare posttranscripțională,43 miARN veghează ca timpul de acțiune al mesagerilor să fie strict limitat la parametrul cronologic acordat de homeostazia speciei. În literatura de specialitate se găsesc și alți termeni care detaliază structuri
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Kinaze Inhibitors, respectiv CDKI). Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general inhibitori, CDKI, proteina p27 este alături de „sora sa“ p21, membră a familiei de proteine Cip/Kip, cunoscută a conține și alte proteine cu rol supresor în cancerizare. Așa cum arată C. Le Sage și colab. în 2007, microARN-urile 221 și 222 care sunt prooncogeni, atacă și anihilează în zonele posttranscripționale proteina frână p27 (ținta acestor microARN oncogeni este situsul 3'-UTR din structura p27). F. Fornari și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
eficiente mijloace care acționează într-o populație celulară amenințată să-și schimbe compo nența, mai exact să promoveze predominarea în sânul ei a celulelor transformate neoplazic, în defavoarea celulelor normale. Cu alte cuvinte, apoptoza reprezintă principala barieră care se opune atât cancerizării, cât și persistenței și răspândirii celulelor transformate. În viața celulei normale, „se înfruntă“ de obicei, în limite homeostazice, gene și proteine antagoniste: unele sunt proapoptotice (Bim, Bmf, Bax, Bak, Bid), altele antiapoptotice (Bcl-2, Bcl-W, Bcl-XL, Mcl-1). S-a dovedit astfel
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
P. Dragan (în 1991) ș.a. demonstrează că în timp ce factorii oncogeni de natură chimică ori fizică produc leziuni în structura moleculei de ADN - proces urmat de selecția unor clone celulare ce perpetuează respectiva modificare și care ulterior vor putea evolua spre cancerizare -, virusurile oncogene ca și, de altfel, factorii genetici endogeni generați de erori metabolice, „implantează“ în molecula ADN a celulei normale micromolecule informaționale generatoare de mutații transformante. O chestiune importantă în procesul de cancerizare este relația dintre înmulțirea leziunilor pe ADN
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și care ulterior vor putea evolua spre cancerizare -, virusurile oncogene ca și, de altfel, factorii genetici endogeni generați de erori metabolice, „implantează“ în molecula ADN a celulei normale micromolecule informaționale generatoare de mutații transformante. O chestiune importantă în procesul de cancerizare este relația dintre înmulțirea leziunilor pe ADN și celulele stem. Cum se știe, aceste celule supraviețuiesc perioade lungi de timp și sunt prezente în diferite țesuturi. Ideea este susținută de C.J. Potter (1978), A.M. Simons (1999), J.E. Trosko (2000), D.E.
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
normale, celulele inițiate proliferează, generație după generație, putând rămâne în țesutul care le găzduiește luni și chiar ani: R.E. Scott și colab. (1984), A. Player și colab. (2004) ș.a. Așa cum am arătat anterior, fenomenul inițierii are un impact special pentru cancerizarea ulterioară, atunci când sunt implicate celule stem, care se cumulează în țesuturi și persistă acolo, dovedind o rezistență specială față de apoptoză. Inițierea este, după S. Farber, un fenomen rapid și ireversibil, transmis la celulele fiice. Momentul proliferării celulare este esențial în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
colab. (1997), o oarecare importanță în carcinogeneza ulterioară. Fenomenul de inițiere spontană a fost observat de autorii mai înainte citați la șoarecii din crescătoriile de animale de laborator. B. PROMOȚIA este un concept ce definește o treaptă distinctă din procesul cancerizării, introdus atunci când s-a văzut că anumite substanțe cu activitate carcinogenă scăzută erau capabile să ducă, în condiții experimentale, la dezvoltarea de tumori maligne. Este meritul acelorași pionieri ai domeniului, I. Berenblum și P. Shubik, de a fi sesizat în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]