84 matches
-
și colab., 2001). Supresia survivin în celulele tumorale induce un fenotip secundar de progresie mitotică aberantă, caracterizat prin centrozomi supranumerari, formarea unui fus de diviziune anormal, blocarea citokinezei și generarea de celule multinucleate (Kallio și colab., 2001). Fenotipul șoarecilor survivin knockout susține rolul important al acestei gene în mitoză și în dezvoltarea normală a organismului. Astfel, s-a observat că începând cu ziua embrionară E 3,5, animalele care au o deleție homozigotă a genei survivin, prezintă alterarea procesului de asamblare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și silențiază gena H19 a cromozomului patern, iar celelalte două regiuni silențiază IGF2 din cromozomul matern. Regiunea localizată între IGF2 și H19 silențiază IGF2 în mușchi, în timp ce DMR1 acționează în alte țesuturi mezodermice (Peters, 2000). Când DMR1 este inactivat prin knockout se pierde funcția de silențiator, iar IGF2 se exprimă atât în cromozomul matern cât și în cel patern (Peters, 2000). 31.2. IMPRINTING-UL ȘI BOLILE GENETICE Alterarea mecanismelor imprintingului genetic constituie adesea cauza maladiilor umane. Primele boli raportate ca
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
superactivarea căii Akt. Studii preclinice recente aduc dovezi că inhibiția farmacologică a acestei căi în tumorile cu PTEN null poate avea relevanță terapeutică. Pe baza utilizării mai multor linii celulare tumorale umane cu statut PTEN bine definit, precum și cu șoareci knockout țintit în gena PTEN, Sawyers și colaboratorii au raportat că tratamentul cu CCI-779 a inhibat în mod specific creșterea celulelor tumorale PTEN null (Neshat și colab., 2001; Podsypanina și colab., 2001). Un alt grup de tumori care sunt considerate ca
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
expresiei genei pentru receptorul insulinei exclusiv în anumite țesuturi sau organe, efectul acesteia asupra insulelor pancreatice este diferit in functie de sediul rezistenței la insulină. Astfel, șoarecele lipsit de receptori ai insulinei exclusiv la nivelul ficatului (LIRKO: liver insulin receptor knockout) prezintă rezistență hepatică la insulină însoțită de hiperplazie insulară pe când la șoarecele lipsit de receptori ai insulinei la nivelul țesutului muscular (MIRKO: muscle insulin receptor knockout) rezistența musculară la insulină nu este însoțită de hiperplazie insulară. Șoarecii deficienți în receptori
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
șoarecele lipsit de receptori ai insulinei exclusiv la nivelul ficatului (LIRKO: liver insulin receptor knockout) prezintă rezistență hepatică la insulină însoțită de hiperplazie insulară pe când la șoarecele lipsit de receptori ai insulinei la nivelul țesutului muscular (MIRKO: muscle insulin receptor knockout) rezistența musculară la insulină nu este însoțită de hiperplazie insulară. Șoarecii deficienți în receptori ai insulinei exclusiv la nivelul celulelor beta pancreatice (BIRKO: beta cell insulin receptor knockout) sau cu deficiență a IRS-2 nu prezintă hiperplazie insulară în condițiile rezistenței
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
de receptori ai insulinei la nivelul țesutului muscular (MIRKO: muscle insulin receptor knockout) rezistența musculară la insulină nu este însoțită de hiperplazie insulară. Șoarecii deficienți în receptori ai insulinei exclusiv la nivelul celulelor beta pancreatice (BIRKO: beta cell insulin receptor knockout) sau cu deficiență a IRS-2 nu prezintă hiperplazie insulară în condițiile rezistenței la insulină. Datele de mai sus sugerează o posibilă origine hepatică a factorului circulant de creștere a celulelor beta pancreatice și/sau medierea efectului pe calea semnalizării receptorului
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
IRS1 („Insulin Receptor Substrate 1”). S-a presupus inițial (124) că insulina poate activa rapid transcripția propriei gene (grație acțiunii sale mitogene). Într-adevăr, Kulkarni și col. (115) au realizat un model interesant de șoarece denumit „BIRKO” („B-cell-specific Insulin Receptor Knockout”), în care, prin tehnica zisă de invalidare condițională, o genă anume poate fi înlăturată specific numai într-un anumit tip de celule; în cazul de față, în celulele β pancreatice. Acești șoareci dezvoltă un defect insulinosecretor de tipul alterării „fazei
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
diferite toxine sau la solicitări metabolice mari și poate afecta capacitatea de prelucrare corespunzătoare a proteinelor secretate (79). Un rol important în procesele de prelucrare proteică în reticulul endoplasmic este jucat de kinazele specifice (PERK - „Pancreatic Endoplasmic Reticulum Kinase”). Șoarecii knockout pentru PERK prezintă o alterare profundă a mecanismelor de regenerare și de supraviețuire a celulelor β pancreatice. Sindromul Wolfram (formă genetică rară de diabet) are la bază o mutație în codificarea unor proteine specifice reticulului endoplasmic. Răspunsul reticulului endoplasmic la
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
169). Acest efect ar putea fi legat de „lipotoxicitatea β-celulară”, care afectează insulinosecreția printr-un cerc vicios declanșat de creșterea în sânge a unor acizi grași liberi saturați. Rolul fundamental al transportorilor de glucoză rezultă și din faptul că șoarecii knockout pentru GLUT2 (-/-) prezintă o afectare a insulinosecreției, în special a fazei insulinosecretorii precoce, dependentă de GLUT2 (14, 25). Interesant de notat că acești șoareci knockout pentru GLUT2, pe lângă afectarea secreției de insulină, prezintă și o afectare a secreției de glucagon
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
grași liberi saturați. Rolul fundamental al transportorilor de glucoză rezultă și din faptul că șoarecii knockout pentru GLUT2 (-/-) prezintă o afectare a insulinosecreției, în special a fazei insulinosecretorii precoce, dependentă de GLUT2 (14, 25). Interesant de notat că acești șoareci knockout pentru GLUT2, pe lângă afectarea secreției de insulină, prezintă și o afectare a secreției de glucagon în condiții de hipoglicemie. Această scădere a secreției de glucagon nu poate fi explicată prin lipsa de GLUT2 din celulele ?, întrucât aceste celule nu
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
glucoreceptor (141). Funcția enzimei hepatice nu este de a percepe cantitatea glucozei (glucosenzor), ci de a absorbi rapid glucoza și de a activa anticipativ sinteza de glicogen în perioada absorbtivă postprandială (68, 192). Șoarecii care au o activitate glucokinazică scăzută (knockout heterozigot) prezintă o alterare a toleranței la glucoză cu hiperglicemie, în timp ce șoarecii transgenici făcuți să hiperexprime glucokinaza au o tendință la hipoglicemie și o sensibilitate crescută la insulină (186). Aceste tulburări se datorează deopotrivă unor defecte în funcția glucokinazei, atât
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
câtă energie va fi deturnată către termogeneză de către proteinele decuplante (UCP). Celula β exprimă UCP2. Hiperexpresia experimentală a acestor proteine în celula β conduce la inhibarea sau chiar suprimarea secreției de insulină stimulată de glucoză în insulele intacte. Dimpotrivă, șoarecii knockout pentru UCP2 devin hiperinsulinemici și hipoglicemici, datorită stimulării insulinosecreției de către moleculele ATP produse în exces. Se consideră că UCP2 pot face parte dintr-un mecanism reglator negativ al secreției de insulină (34). Hiperexpresia proteinelor decuplante (UCP2) în celulele β pancreatice
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
în membrana internă mitocondrială (34, 35, 101). S-a presupus că UCP2 joacă rolul de modulator al eficienței producției de ATP. În acest caz, în absența UCP2 în celulele β secreția de insulină va fi amplificată, fapt demonstrat la șoarecii knockout pentru UCP2 (-/-), care în plus prezintă și o producție crescută a radicalilor liberi (ROS). Dimpotrivă, inducerea expresiei UCP2 de către dietele bogate în lipide ori prin expunerea la AGL se asociază cu scăderea răspunsului insulinosecretor, fenomen de bază implicat în mecanismul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
câtă energie va fi deturnată către termogeneză de către proteinele decuplante. Celulele β exprimă UCP2. Hiperexpresia experimentală a acestor proteine mitocondriale din celula β conduce la scăderea sau chiar supresia secreției de insulină stimulată de glucoză în insulele intacte. Dimpotrivă, șoarecii knockout pentru UCP2 (-/-) devin hiperinsulinici și hipoglicemici, datorită stimulării insulinosecreției de către moleculele de ATP produse în exces. Se consideră că UCP poate face parte dintr-un mecanism reglator negativ al secreției de insulină (23, 119). Proteinele decuplante pot face joncțiunea între
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
molecule (anticorpi neutralizanți sau oligonucleotide antisenes) ce blochează funcțional diferite substanțe implicate în nefrogeneză (anumiți factori de creștere sau receptorii lor; factori de transcripție) (tabelul 2.1); animale transgenice, în care anumite gene implicate în nefrogeneză sunt fie nefuncționale (gene knockout) (nu se formează rinichi), fie super-exprimate (se formează rinichi anormali) (tabelul 2.2). Programul genetic al dezvoltării renale implică activarea și represia secvențială a anumitor gene de către genele master ale nefrogenezei (7, 10, 11); acestea codifică sinteza unor factori de
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
regla activitatea altor gene (PAX2, IGF II, PDGF2). Expresia WT1 se face în metanefros înainte de apariția mugurelui și este necesară pentru acest proces; ea continuă însă și în etapele următoare ale diferențierii tubilor renali. Mutația genei WT1 (la șoarecii transgenici knockout) produce alterarea diferențierii metanefrosului și neapariția mugurelui ureteral; alături de factorul de transcripție WT-1, în această etapă sunt sintetizate și syndecanul (un proteoglican de suprafață celulară) și N-CAM (moleculă de adeziune a celulelor neurale). Formarea, creșterea/proliferarea și ramificarea mugurelui
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
depind de expresia genelor pentru receptorii factorilor de creștere c-ret (produsul proto-oncogenei ret), met și ros la vârfurile ramificațiilor mugurelui. Ligandul receptorului ret este factorul de creștere GDNF, sintetizat foarte probabil de blastem metanefretic. Absența receptorului c-ret la șoarecii transgenici knockout produce agenezie sau disgenezie severă renală. Ligandul receptorului met este factorul de creștere HGF/SH. Un rol important în formarea mugurelui ureteral îl are și gena PAX2, care codifică sinteza unui factor de transcripție, implicat în reglarea altor gene (7
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
și la om unde un raspuns Ț CD8(+) celular împotriva secvenței B15-B23 a fost evidențiat la diabeticii purtători ai HLA A24 (Kimura et al., 2001). În sfârșit, a fost demonstrată lipsa insulinei și a progresiei către DZ la șoareci NOD knockout pentru genă normală a insulinei prezentând însă transgena pentru genă mutanta a insuliței cu B16:Alanina (Nakayama et al., 2005). Anticorpii antiinsulinici-IAA (Insulin Auto-Antibodies) sunt prezenți în ser la debut (deci înaintea inițierii oricărei insulinoterapii) la 50-70% dintre subiecți (Yu
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
concentrație excesivă, nefiziologică, care nu se suprapune peste rolul lor real în patogeneza DZ tip 1. De aceea, unii cercetători s-au axat pe inducerea unei deficiențe a diferitelor citokine, fie prin deletarea genei respective și crearea unor modele animale knockout, fie prin administrarea unor anticorpi monoclonali specifici care să blocheze acțiunea diferitelor citokine. Aceste studii au arătat că deficitul de ÎL-1, ÎL-2, ÎL-6, ÎL-12, TNF? și IFN? la șoarecii NOD duce la întârzierea apariției diabetului și/sau la scăderea incidentei
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
difuza fie pe căi transendoteliale, fie pe căi paracelulare (intercelulare). Transportul insulinei (considerat de unii autori ca potențial mecanism de insulinorezistență periferică) se face, totuși, prin difuziune pasivă așa cum o fac toate moleculele de mărime comparabilă. De altfel, la șoarecii knockout pentru receptorii insulinici, transportul transendoteliale al insulinei nu este modificat (96). Captarea insulinei și apoi transportul ei prin celula endotelială (transcitoza) se face la nivelul invaginațiilor membranei numite caveole (79) unde sunt distribuiți și receptorii insulinici. În contrast cu ceea ce se întâmplă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
stabilit cerințe suplimentare. Motivația dezvoltării nonclinice și criteriile utilizate la alegerea speciilor și modelelor relevante (în vitro și în vivo) trebuie discutate și justificate în sumarul nonclinic. Modelul de animal ales/ Modelele de animale alese poate/pot include animale imunocompromise, knockout, "umanizate" sau transgenice. Trebuie avute în vedere modele omoloage (de exemplu, celule de la șoarece analizate la șoareci) sau modele de imitare a bolilor, în special pentru studiile de imunogenitate și imunotoxicitate. Pe lângă cerințele prevăzute în partea I, trebuie furnizate și
NORME ŞI PROTOCOALE din 25 iulie 2006 (*actualizate*) analitice, farmacotoxicologice şi clinice referitoare la testarea medicamentelor. In: EUR-Lex () [Corola-website/Law/180041_a_181370]
-
stabilit cerințe suplimentare. Motivația dezvoltării nonclinice și criteriile utilizate la alegerea speciilor și modelelor relevante (în vitro și în vivo) trebuie discutate și justificate în sumarul nonclinic. Modelul de animal ales/ Modelele de animale alese poate/pot include animale imunocompromise, knockout, "umanizate" sau transgenice. Trebuie avute în vedere modele omoloage (de exemplu, celule de la șoarece analizate la șoareci) sau modele de imitare a bolilor, în special pentru studiile de imunogenitate și imunotoxicitate. Pe lângă cerințele prevăzute în partea I, trebuie furnizate și
ORDIN nr. 615 din 1 iunie 2010 privind modificarea Normelor şi protocoalelor analitice, farmacotoxicologice şi clinice referitoare la testarea medicamentelor, aprobate prin Ordinul ministrului sănătăţii publice nr. 906/2006. In: EUR-Lex () [Corola-website/Law/223035_a_224364]
-
stabilit cerințe suplimentare. Motivația dezvoltării nonclinice și criteriile utilizate la alegerea speciilor și modelelor relevante (în vitro și în vivo) trebuie discutate și justificate în sumarul nonclinic. Modelul de animal ales/ Modelele de animale alese poate/pot include animale imunocompromise, knockout, "umanizate" sau transgenice. Trebuie avute în vedere modele omoloage (de exemplu, celule de la șoarece analizate la șoareci) sau modele de imitare a bolilor, în special pentru studiile de imunogenitate și imunotoxicitate. Pe lângă cerințele prevăzute în partea I, trebuie furnizate și
NORME ŞI PROTOCOALE din 25 iulie 2006 (*actualizate*) analitice, farmacotoxicologice şi clinice referitoare la testarea medicamentelor. In: EUR-Lex () [Corola-website/Law/248039_a_249368]
-
Lesnar este poreclit ,The Next Big Thing". Brock a început un feud cu Hardy Boyz. Lesnar și Jeff Hardy s-au luptat la Backlash, unde Lesnar a iesit învingător în primul său meci televizat oficial. El a câștigat meciul prin knockout. Noaptea următoare la RAW, Lesnar s-a confruntat cu Matt Hardy, unde Lesnar a câștigat. La Judgment Day, Lesnar a făcut echipa cu Paul Heyman, unde i-au învins pe Hardy Boyz. În iunie 2002, Lesnar a câștigat competiția King
Brock Lesnar () [Corola-website/Science/308138_a_309467]
-
a învins pe Heath Herring, înregistrând a doua victorie din MMA. Următorul oponent al lui Lesnar a fost, Randy Couture pentru centura UFC Heavyweight la UFC 91:Couture vs. Lesnar în 15 noiembrie. Lesnar l-a învins pe Couture prin knockout în runda 2, devenind campionul UFC la categoria grea. Lesnar s-a confruntat cu vechiul său oponent, Frank Mir în 11 iulie, 2009, unde Lesnar a câștigat printr-un total knocknout. După aceea Lesnar s-a accidentat din cauza unei probleme
Brock Lesnar () [Corola-website/Science/308138_a_309467]