2,024 matches
-
afecta direct acțiunea oncogenelor. Paradoxul este că atât oncogenele cât și genele supresoare de tumori apar a funcționa într-o manieră dominantă, atunci când sunt analizate în hibrizi de celule somatice, precum linia celulară fibrosarcomatoasă umană HT1080. Aceasta conține o alelă activată a genei N-ras, iar revertanții netumorigeni ai acestor celule exprimă im nivel ceva mai redus (de până la două ori) al proteinei activate N-ras p21, comparativ cu partenerii lor tumorigenici. Sunt și alte exemple prin care autorul argumentează inexistența
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sunt analizate în hibrizi de celule somatice, precum linia celulară fibrosarcomatoasă umană HT1080. Aceasta conține o alelă activată a genei N-ras, iar revertanții netumorigeni ai acestor celule exprimă im nivel ceva mai redus (de până la două ori) al proteinei activate N-ras p21, comparativ cu partenerii lor tumorigenici. Sunt și alte exemple prin care autorul argumentează inexistența unui efect direct al genelor supresoare de tumori asupra expresiei oncogenelor. Astfel, atunci când celulele murine transformate cu oncogene virale ras sau oncogene celulare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cu celule normale, hibrizii celulari nu sunt tumorigeni și continuă să exprime proteina 21 activată la nivel ridicat în locații corespunzătoare din membrana plasmatică. Și linia celulară umană EJ de carcinom de vezică urinară care conține o oncogenă c-Na-ras endogenă activată, fuzionată cu fibroblaste normale diploide dă naștere la hibrizi celulari care păstrează fenotipul transformat în cultură, dar sunt complet netumorigenici, ceea ce amintește de hibrizii HeLa x fibroblaste. Puțini segreganți tumorigenici au putut fi izolați. Toți hibrizii celulari, indiferent de potențialul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
transformare, dar rămâne insuficientă pentru progresia acestuia spre starea de malignizare. Analiza țesuturilor care reprezintă stadii preneoplastice în cancerele umane în modele experimentale de carcinogeneză a pielii, precum și modelul șoarecelui transgenic prezintă date care conduc la concluzia că „expresia oncogenelor activate nu este suficientă spre a induce creșterea neoplastică, fiind necesare și alte modificări genetice spre a fi realizată condiția malignă, printre care și inactivarea genelor supresoare de tumori” (Stanbridge, 1990). Există diferență notabilă în reactivitatea celulelor murine și a celor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
imortalizate cu oncogene virale au dobândit o instabilitate genomică mai mare, devenind mult mai susceptibile la transformarea malignă indusă de oncogena ras. Controlul negativ al expresiei maligne este, cel puțin în unele cazuri, de tip TRANSACTIVARE, neinfluențând direct expresia oncogenelor activate convențional, întâlnită în celulele maligne, care sunt convertite la un fenotip netumorigen. Simpla expresie doar a unei protooncogene activate (oncogene celulare) este insuficientă pentru a condiționa transformarea malignă a celulei. Pe de altă parte, genele supresoare de tumori nu afectează
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de oncogena ras. Controlul negativ al expresiei maligne este, cel puțin în unele cazuri, de tip TRANSACTIVARE, neinfluențând direct expresia oncogenelor activate convențional, întâlnită în celulele maligne, care sunt convertite la un fenotip netumorigen. Simpla expresie doar a unei protooncogene activate (oncogene celulare) este insuficientă pentru a condiționa transformarea malignă a celulei. Pe de altă parte, genele supresoare de tumori nu afectează expresia oncogenelor convenționale, exprimate dominant. Celulele maligne nu pierd toate genele care controlează creșterea normală, concluzie bazată pe constatarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de fuziune a celulelor normale cu celule transformate, prin care s-a arătat că fenotipul transformant poate fi adeseori corectat prin fuziunea in vitro a celor două tipuri de celule, au reprezentat dovada că tumorigeneza implică nu numai oncogenele dominant activate ci și mutațiile recesive, de pierdere a funcției, care apar în alte gene și anume în genele supresoare de tumori, nejustificat denumite și antioncogene, deoarece nu toate sunt antagoniști sau inhibitori ai oncogenelor, cum ar sugera o astfel de denumire
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
puternicilor enhanceri (intensificatori) ai genelor pentru catenele imunoglobulinice. Protooncogena c-myc este astfel reactivată și transcrisă cu o rată înaltă, funcționând intens, într-un moment din ontogeneză neadecvat pentru activitățile celulare normale, când ea trebuia să rămână inactivă. Produsul protooncogenei c-myc, activată, acumulat în cantitate mare în limfocitele B, va stimula expresia altor gene implicate în reglarea proliferării celulare și astfel va fi indusă o proliferare celulară necontrolată a acestor celule. Analiza translocației t(8;14), caracteristică limfomului Burkitt, în care protooncogena
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
acumularea celulelor proliferative imature. Proteinele fuzionate pot acționa în maniera dominant-negativă, pentru a induce schimbări oncogenice sau prin formarea unui dimer inactiv în transcriere sau a unui complex care interferă activ cu alte componente ale aparatului de transcriere. Majoritatea oncogenelor activate sau generate prin rearanjări (în speță translocații) din neoplaziile umane au o structură comună cu domenii asemănătoare de activare. Produșii genelor activate sau create sunt în principal factori de transcriere, cu domenii de activare legate prin domeniile lor, la ADN
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în transcriere sau a unui complex care interferă activ cu alte componente ale aparatului de transcriere. Majoritatea oncogenelor activate sau generate prin rearanjări (în speță translocații) din neoplaziile umane au o structură comună cu domenii asemănătoare de activare. Produșii genelor activate sau create sunt în principal factori de transcriere, cu domenii de activare legate prin domeniile lor, la ADN. Domeniile de legare pot interacționa și cu proteine care, la rândul lor, se leagă la ADN. Acestea includ proteinele bazice helix-loop-helix (bHLH
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
similară apare prin translocația t(17;19)(q22; p13), din leucemia acută cu celule B. În această anomalie fuzionează gena e2a, la gena hlf pentru o proteină leucin-zipper, care nu este exprimată în mod normal în celulele limfoide. Majoritatea genelor activate sau create prin anomalii cromozomale joacă un rol probabil în proliferarea celulară specifică tumorilor, datorită omologiei și identității lor cu genele identificate în alte sisteme experimentale și care influențează dezvoltarea și diferențierea. Perturbările acestor procese pot determina blocaje care conduc
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
expresia ciclinei A, esențială pentru progresia ciclului celular și diviziune celulară. Întârzierea derulării apoptozei, respectiv a morții celulare programate genetic (MCPG) stimulează evenimentele secundare din malignizările cronice. Reglarea apoptozei pare a juca un rol cheie în efectul oncogenic al proteinelor activate sau create prin anomalii cromozomale. Gena bcl-2 a fost descrisă în asociere cu translocația cromozomală t(14;18), caracteristică în 85% dintre limfoamele foliculare. Supraproducția relativă a proteinei intacte Bcl-2 nu este prin ea însăși transformatoare, dar poate acționa sinergic
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
manieră, în diferite laboratoare din lume. Este interesant de constatat că ret, care inițial a fost izolată ca oncogenă activată în procesul de transfer genic, este totodată activată prin rearanjări ale ADN în carcinoamele de tiroidă. Secvențele codificatoare ale oncogenelor activate mas, hst și fgf-5 sunt aceleași ca ale protooncogenelor. Activarea acestor protooncogene pare a avea loc nu ca rezultat al mutațiilor genice, ci prin creșterea expresiei genice datorită recombinării protooncogenelor cu secvențe reglatoare anormale. Activarea altor protooncogene se realizează prin
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
4. CITOTOXICITATEA MEDIATĂ DE MACROFAGE Macrofagul neactivat (de la indivizi normali) exprimă un nivel minim de citotoxicitate antitumorală. Macrofagul se activează sub acțiunea directă a unor antigene ai suprafeței tumorale sau a IFN produs de celulele T specific-antitumorale. In vitro, macrofagul activat distinge celulele tumorale de celulele normale și poate să omoare selectiv celulele tumorale. Activitatea sa citotoxică este independentă de moleculele CMH, dar este dependentă de factori genetici. Macrofagul se activează în următoarele situații: - după ce prin receptorul pentru Fc, leagă moleculele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de celulele T sensibilizate (IFN gamma); - sub acțiunea endotoxinelor bacteriene; - sub acțiunea antigenelor de Mycobacterium, Listeria, Toxoplasma sau după infecția cu aceste microorganisme intracelulare. Activarea constă în amplificarea ratei metabolice prin care macrofagul devine „killer” potențial al celulelor tumorale. Macrofagul activat nu interacționează cu antigenele tumorale specifice dar, ca și celulele NK, pare să distingă între celulele maligne și cele normale, prin mecanisme moleculare încă nedescifrate. Macrofagele activate secretă diferite molecule antitumorale: - enzime hidrolitice care degradează țesutul conjunctiv; - IFN-alfa, activator al
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
amplificarea ratei metabolice prin care macrofagul devine „killer” potențial al celulelor tumorale. Macrofagul activat nu interacționează cu antigenele tumorale specifice dar, ca și celulele NK, pare să distingă între celulele maligne și cele normale, prin mecanisme moleculare încă nedescifrate. Macrofagele activate secretă diferite molecule antitumorale: - enzime hidrolitice care degradează țesutul conjunctiv; - IFN-alfa, activator al celulelor NK și al macrofagelor; - IL-1, cu efect stimulator asupra celulelor B, T și K. IL-1 produce efectul febril în reacția inflamatorie; - TNF-alfa (cașectina) poate omorî celulele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
eliberarea celulelor din situsul tumorii primare, pentru a iniția la distanță, creșterea unei noi tumori. Celulele metastazate au aceleași antigene de suprafață, ca și tumora primară. Principalele situsuri de metastazare sunt ganglionii limfatici, plămânul și ficatul. In studiile experimentale, macrofagele activate s-au dovedit a fi foarte eficiente în reducerea incidenței metastazelor unor tumori. 29.5. IMUNITATEA MEDIATĂ DE CELULELE T (IMCT) Celula tumorală expune pe suprafața ei antigene asociate cu moleculele CMH I, dar elimină și molecule solubile, care sunt
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
clivează substraturi specifice și duc la moartea celulei. Celulele care prezintă capacitatea de a induce asemenea căi apoptotice directe și dependente în special de caspaze au fost încadrate în tipul celular I. În cadrul tipului celular II, semnalul provenit de la receptorul activat nu generează o cascadă de semnalizare caspazică suficientă pentru realizarea apoptozei de către el însuși. În acest caz, semnalul trebuie să fie amplificat prin căile apoptotice dependente de mitocondrii. Conexiunea dintre cascada de semnalizare caspazică și mitocondrii este asigurată de către membrul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
este legat de APAF-1 Cap. 30. Apoptoza în tumorigeneză 474 monomeric care oligomerizează ulterior, printr-o modificare conformațională dependentă de dATP, pentru a alcătui apoptosomul, un complex în formă de roată cu simetrie heptagonală, care țintește activarea procaspazei-9 inițiatoare. Caspaza-9 activată inițiază ulterior o cascadă de caspaze, care cuprinde caspazele efectoare din aval, precum: caspaza-3, -7 și -6, în final având loc moartea celulară. 30.2.1. TNF Gena Tnf (TnfA) a fost clonată în anul 1985 de către Old. Ea are
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
MCH5 sau caspaza-8; PARP - poli(ADP-ribozo) polimeraza; CAD - DN-aza activată de caspază; DED - domeniul efector al morții (adaptat din Muzio, 1998). Receptorul DR 3 este asemănător lui TNFR 1, însă în timp ce TNF este funcțional mai ales în limfocite și macrofagele activate, DR 3 este exprimat constitutiv în multe țesuturi. DR 3 are similitudine funcțională cu TNFR 1: activează NF-KB prin TRADD, TRAF 2, RIP și induce apoptoza prin TRADD, FADD și caspaza 8. DR 3 se leagă la APO 3 L
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
roluri importante în apoptoză; dintre acestea, patru sunt inițiatoare (caspaza-2, -8, -9 și -10), iar trei sunt efectoare (caspaza-3, -6 și -7). Caspazele inițiatoare (din amontele cascadei desemnate 2, 8 și 10) sunt activate prin interacțiunea cu DISC; caspaza-9 este activată de către apoptosom, iar caspazele efectoare (din aval) 3, 6 și 7 clivează proteinele implicate în evenimentele apoptotice (Shi, 2005). Zece dintre cele 11 gene umane legate de apoptoză prezintă omologie cu gena ced-3 de la nematodul C. elegans. Caspazele sunt exprimate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
mai conservată caspază din punct de vedere evolutiv (Park și Wu, 2006). 30.2.5.3. Caspaza-8 (MACH, FLICE, MCH5) Caspaza-8 are prodomenii similare cu caspaza-10 și interacționează cu proteina adaptoare MORT1/FADD, în cadrul cascadei de semnalizare a morții celulare, activate de către doi receptori strâns înrudiți cu TNF, CD120A (receptorul TNF P55) și CD95 (FAS/APO-1). Această interacțiune necesară pentru semnalizarea apoptozei, implică DED (MORT), localizat în regiunea aminoterminală a lui MORT1/FADD și în prodomeniile lui CASP-8 și CASP-10 în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
al descreșterii supraviețuirii (Slamon și colab., 1987). Supraexpresia Her 2/neu în modele de laborator conduce la heterodimerizarea constitutivă cu alți doi membri ai familiei ErbB, la activitate tirozinkinazică constitutivă și la transformare celulară. Șoarecii transgenici care exprimă o alelă activată a lui Her 2/neu în epiteliul mamar fac cancer mamar (Bouchard și colab., 1989). Prima dovadă preclinică care a implicat gena Her 2/neu ca țintă a medicamentelor antitumorale a fost adusă de studii in vitro și in vivo
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fi aplicată doar anumitor pacienți, dar răspunsul exact la aceste întrebări va putea fi dat numai după efectuarea unui număr mare de testări clinice. Există posibilitatea ca o kinază reglată în mod normal de o proteină supresor tumorală să devină activată constitutiv în urma pierderii genei supresoare de tumori. Acesta este cazul fosfatazei tumorsupresoare PTEN care reglează semnalul de la fosfatidil-inositol 3 -kinază (PI 3-kinază) la serină/treonină kinază. Tumorile din care lipsește PTEN prezintă o hiperactivitate Akt kinazică. Alelele activate pentru PI
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
orelor să se cânte imnul de stat. Iliescu intervine și spune: "Să-i învățăm, din nou pe tineri și pe muncitori Internaționala pentru că am observat la ultima conferință că nu mai știau cuvintele de la acest cântec". Iar Pricop răspunde: "Trebuie activată activitatea de cântec când se desfășoară munci patriotice, când se merge în excursie sau în alte părți, în grupuri de copii, pionieri și tineret. La fel trebuie de clarificat problema purtării cravatei de pionieri. Sunt indicații ca să se poarte zilnic
Două decenii de comunism în Iașul universitar by Sorin Bocancea, Doru Tompea () [Corola-publishinghouse/Science/84949_a_85734]