976 matches
-
dezvoltării acestora (Gjorloff-Wingren et al., 1999). Astfel, studiile pe modele animale PTPN22-knockout au indicat o creștere a proliferării limfocitelor T (în special din compartimentul de memorie), cu tendință crescută spre autoimunitate (Hasegawa et al., 2004). Recent a fost descris un polimorfism simplu de tip SNP (Single Nucleotide Polymorphim) al genei PTPN22 care constă din substituția PTPN-1858 C/T, determinând modificarea aminoacidică Arg620Trp la nivelul codonului 620 (Bottini et al., 2004). Acest polimorfism pare a influența capacitatea de legare a moleculei LYP
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
Hasegawa et al., 2004). Recent a fost descris un polimorfism simplu de tip SNP (Single Nucleotide Polymorphim) al genei PTPN22 care constă din substituția PTPN-1858 C/T, determinând modificarea aminoacidică Arg620Trp la nivelul codonului 620 (Bottini et al., 2004). Acest polimorfism pare a influența capacitatea de legare a moleculei LYP la kinaza Csk, cu posibilă relevanță asupra activării limfocitelor T (Cloutier et al., 1999, Bottini et al., 2004). În 2004, Bottini și colaboratorii descriu asocierea alelei PTPN-1858(T)/620Trp cu riscul
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
tip 1. Gena VDR este localizată pe cromozomul 12q12-q14, și include 8 exoni codificanți (exonii 2-9), 6 exoni ne-transcriși (exonii 1a - 1f) și două regiuni promotor (Crofts et al., 1998). Gena VDR a fost complet secvențializată și prezintă numeroase polimorfisme în populația umană (Baker et al., 1988). Patru dintre aceste polimorfisme au fost intensiv studiate privind asocierea cu diferite afecțiuni, inclusiv DZ tip 1 (Zmuda et al., 2000). Cel mai important este reprezentat de o tranziție C/T la joncțiunea
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
8 exoni codificanți (exonii 2-9), 6 exoni ne-transcriși (exonii 1a - 1f) și două regiuni promotor (Crofts et al., 1998). Gena VDR a fost complet secvențializată și prezintă numeroase polimorfisme în populația umană (Baker et al., 1988). Patru dintre aceste polimorfisme au fost intensiv studiate privind asocierea cu diferite afecțiuni, inclusiv DZ tip 1 (Zmuda et al., 2000). Cel mai important este reprezentat de o tranziție C/T la joncțiunea intronului 1 cu exonul 2, alela T determinând apariția unui codon
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
codoni înainte de situsul de start „fiziologic”, cu generarea unei proteine cu trei aminoacizi mai lungă (Gross et al., 1996, Arai et al., 1997). Această tranziție creează un situs RFLP (Restriction Fragment Length Polymorphism) recunoscut de enzima de restricție FokI, alelele polimorfismului fiind notate F și f (unde f este alela recunoscută de enzima de restricție), iar polimorfismul este notat FokI T/C (cod acces în dbSNP rs10735810). Unele studii in vitro au demonstrat o transcriere aproape dublă a genei VDR în
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
et al., 1996, Arai et al., 1997). Această tranziție creează un situs RFLP (Restriction Fragment Length Polymorphism) recunoscut de enzima de restricție FokI, alelele polimorfismului fiind notate F și f (unde f este alela recunoscută de enzima de restricție), iar polimorfismul este notat FokI T/C (cod acces în dbSNP rs10735810). Unele studii in vitro au demonstrat o transcriere aproape dublă a genei VDR în celulele care poartă haplotipul FF (Gross et al., 1998), ceea ce poate avea implicații funcționale. Alte polimorfisme
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
polimorfismul este notat FokI T/C (cod acces în dbSNP rs10735810). Unele studii in vitro au demonstrat o transcriere aproape dublă a genei VDR în celulele care poartă haplotipul FF (Gross et al., 1998), ceea ce poate avea implicații funcționale. Alte polimorfisme de tip RFLP induse de enzime de restricție în gena VDR sunt BsmI A/G (alele notate și b/B) și ApaI G/T (alele notate a și A) în intron-ul 8 și o substituție C/T “silențioasă” (care nu
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
B) și ApaI G/T (alele notate a și A) în intron-ul 8 și o substituție C/T “silențioasă” (care nu determină modificarea aminoacidului codificat) în exonul 9 care induce un situs TaqI (alele notate t și T). Un alt polimorfism studiat în legătură cu asocierea cu diferite boli autoimune este reprezentat de repetiția de nucleotide (A)n de la nivelul regiunii 3’ netranscrise a genei (Haussler et al., 1998). Au fost efectuate mai multe studii privind eventuala asociere a polimorfismelor FokI, BsmI, ApaI
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
T). Un alt polimorfism studiat în legătură cu asocierea cu diferite boli autoimune este reprezentat de repetiția de nucleotide (A)n de la nivelul regiunii 3’ netranscrise a genei (Haussler et al., 1998). Au fost efectuate mai multe studii privind eventuala asociere a polimorfismelor FokI, BsmI, ApaI și Taq1 din gena VDR cu diabetul de tip 1. În 1997, McDermott et al., raportează asocierea haplotipului „bAT” cu diabetul insulino-dependent pe un lot format din asiatici de origine indiană din Marea Britanie, haplotipul BAT părând a
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
diabetul de tip 1. În 1997, McDermott et al., raportează asocierea haplotipului „bAT” cu diabetul insulino-dependent pe un lot format din asiatici de origine indiană din Marea Britanie, haplotipul BAT părând a conferi protecție (McDermott et al., 1997). Datele privind asocierea polimorfismelor VDR cu riscul pentru DZ tip 1 au fost confirmate pe un lot de familii din Germania (Pani et al., 2000), în acest grup etnic haplotipul bAT părând a fi protector. Pentru populația din România (Guja et al., 2000; Guja
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
2002), dar nu și pe familii din SUA (Malecki et al., 2000) sau Finlanda (Turpeinen et al., 2003). Trebuie menționat însă că există multe inconsistențe între datele prezentate, chiar și în cazul articolelor care au raportat asocierea. În plus, cu excepția polimorfismului FokI, toate celelalte nu au nici un rol funcțional ceea ce sugerează că aceste polimorfisme ar putea fi doar markeri aflați în linkage disequilibrium cu variantele genice cauzale reale, încă neidentificate. Într-un efort de a elucida rolul genei VDR în patogenia
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
Finlanda (Turpeinen et al., 2003). Trebuie menționat însă că există multe inconsistențe între datele prezentate, chiar și în cazul articolelor care au raportat asocierea. În plus, cu excepția polimorfismului FokI, toate celelalte nu au nici un rol funcțional ceea ce sugerează că aceste polimorfisme ar putea fi doar markeri aflați în linkage disequilibrium cu variantele genice cauzale reale, încă neidentificate. Într-un efort de a elucida rolul genei VDR în patogenia DZ tip 1 la om, în anul 2004, grupul prof. John Todd din
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
1 la om, în anul 2004, grupul prof. John Todd din Cambridge resecvențializează o zonă de 94 kbp din regiunea de 164 kbp de pe cromozomul 12q12-q14 care cuprinde gena VDR (Nejentsev et al., 2004a). Autorii au identificat astfel 245 de polimorfisme simple (SNP - Single Nucleotide Polymorphisms), dintre care 128 nu erau prezente în baza de date pentru SNP . Ulterior, autorii au tipat 98 dintre aceste polimorfisme (inclusiv cele patru polimorfisme clasice - FokI, BsmI, ApaI și TaqI) pe un lot de 458
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
12q12-q14 care cuprinde gena VDR (Nejentsev et al., 2004a). Autorii au identificat astfel 245 de polimorfisme simple (SNP - Single Nucleotide Polymorphisms), dintre care 128 nu erau prezente în baza de date pentru SNP . Ulterior, autorii au tipat 98 dintre aceste polimorfisme (inclusiv cele patru polimorfisme clasice - FokI, BsmI, ApaI și TaqI) pe un lot de 458 de familii multiplex din UK și 307 familii multiplex din SUA (Nejentsev et al., 2004b), obținând unele indicii privind asocierea polimorfismelor rs4303288, rs11168275, rs12721366 și
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
VDR (Nejentsev et al., 2004a). Autorii au identificat astfel 245 de polimorfisme simple (SNP - Single Nucleotide Polymorphisms), dintre care 128 nu erau prezente în baza de date pentru SNP . Ulterior, autorii au tipat 98 dintre aceste polimorfisme (inclusiv cele patru polimorfisme clasice - FokI, BsmI, ApaI și TaqI) pe un lot de 458 de familii multiplex din UK și 307 familii multiplex din SUA (Nejentsev et al., 2004b), obținând unele indicii privind asocierea polimorfismelor rs4303288, rs11168275, rs12721366 și rs2544043 cu DZ tip
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
tipat 98 dintre aceste polimorfisme (inclusiv cele patru polimorfisme clasice - FokI, BsmI, ApaI și TaqI) pe un lot de 458 de familii multiplex din UK și 307 familii multiplex din SUA (Nejentsev et al., 2004b), obținând unele indicii privind asocierea polimorfismelor rs4303288, rs11168275, rs12721366 și rs2544043 cu DZ tip 1 (p = 0,01-0,03). Aceste patru SNP (împreună cu cele patru polimorfisme clasice) au fost apoi retipate pe familii adiționale din UK, SUA, Finlanda, Norvegia, și România (în total peste 3000 familii
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
de familii multiplex din UK și 307 familii multiplex din SUA (Nejentsev et al., 2004b), obținând unele indicii privind asocierea polimorfismelor rs4303288, rs11168275, rs12721366 și rs2544043 cu DZ tip 1 (p = 0,01-0,03). Aceste patru SNP (împreună cu cele patru polimorfisme clasice) au fost apoi retipate pe familii adiționale din UK, SUA, Finlanda, Norvegia, și România (în total peste 3000 familii) precum și pe un lot de 1587 cazuri și 1827 subiecți de control din UK. Rezultatele nu au putut confirma asocierea
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
fost apoi retipate pe familii adiționale din UK, SUA, Finlanda, Norvegia, și România (în total peste 3000 familii) precum și pe un lot de 1587 cazuri și 1827 subiecți de control din UK. Rezultatele nu au putut confirma asocierea nici unuia dintre polimorfisme cu riscul de apariție a DZ tip 1, ceea ce a dus la conlcuzia că gena VDR nu poate avea o contribuție majoră (OR > 1) la susceptibilitatea genetică pentru această boală (Nejentsev et al., 2004b). Având în vedere totuși datele experimentale
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
la conlcuzia că gena VDR nu poate avea o contribuție majoră (OR > 1) la susceptibilitatea genetică pentru această boală (Nejentsev et al., 2004b). Având în vedere totuși datele experimentale privind intervenția vitaminei D în patogeneza DZ tip 1, dependența efectului polimorfismelor VDR de nivelurile de vitamina D in vivo (condiționate de factori de mediu), precum și de rolul VDR în alte boli autoimune (Nagpal et al., 2005), nu se poate încă exclude cu certitudine un posibil efect al acestei gene (sau a
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
din candidații puternici pentru susceptibilitatea genetică față de DZ tip 1. Gena ICAM-1 este situată pe cromozomul 19p13.3, secvența ei nucleotidică fiind complet determinată (Simmons et al., 1988, Staunton et al., 1988, Voraberger et al., 1991). Au fost descrise trei polimorfisme simple (SNP - Single Nucleotide Polymorphisms) ale genei ICAM-1: trei substituții de nucleotide în exonii 2, 4 și 6 și care antrenează schimbarea unor aminoacizi în domeniile extracelulare 1, 3 și 5 (Vora et al., 1994; Fernandez-Reyes et al., 1997). Polimorfismul
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
polimorfisme simple (SNP - Single Nucleotide Polymorphisms) ale genei ICAM-1: trei substituții de nucleotide în exonii 2, 4 și 6 și care antrenează schimbarea unor aminoacizi în domeniile extracelulare 1, 3 și 5 (Vora et al., 1994; Fernandez-Reyes et al., 1997). Polimorfismul din exonul 4 constă din substituția A/G în poziția 657 (cod acces Genebank - X59288, cod din dbSNP - rs1799969) care determină modificarea glicinei (GGG) cu arginina (AGG) în poziția 241 a lanțului de aminoacizi (G241R), iar polimorfismul din exonul 6
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
et al., 1997). Polimorfismul din exonul 4 constă din substituția A/G în poziția 657 (cod acces Genebank - X59288, cod din dbSNP - rs1799969) care determină modificarea glicinei (GGG) cu arginina (AGG) în poziția 241 a lanțului de aminoacizi (G241R), iar polimorfismul din exonul 6 constă din substituția A/G în poziția 1548 (cod acces Genebank - X59288, cod din dbSNP - rs5030382) care determină modificarea lisinei (AAG) cu acidul glutamic (GAG) în poziția 469 a lanțului de aminoacizi (K469E). Aceste substituții de aminoacizi
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
duc la scăderea afinității ICAM-1 pentru LFA-1 de câteva ori (Staunton et al., 1990; Vora et al., 1994), iar domeniul 5 extracelular joacă un rol important în adeziunea limfocitelor B și a celulelor dendritice (Joling et al., 1994). În plus, polimorfismul K469E pare a influența producerea de sICAM-1, interacțiunea intercelulară mediată de sistemul Fas-FasL și procesul de apoptoză (Iwao et al., 2004). Menționăm că au fost descrise unele asocieri ale polimorfismelor 241 G/R și 469 E/K cu rejetul de
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
și a celulelor dendritice (Joling et al., 1994). În plus, polimorfismul K469E pare a influența producerea de sICAM-1, interacțiunea intercelulară mediată de sistemul Fas-FasL și procesul de apoptoză (Iwao et al., 2004). Menționăm că au fost descrise unele asocieri ale polimorfismelor 241 G/R și 469 E/K cu rejetul de grefă renală (McLaren et al., 1999), boala inflamatorie colonică (Matsuzawa et al., 2003; Papa et al., 2003), scleroza multiplă (Killestein et al., 2000), boala Graves (Kretowski et al., 2003) etc.
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
gena ICAM-1 să rămână un candidat puternic pentru susceptibilitatea genetică din DZ tip 1, cel puțin în unele populații. Într-un efort de a elucida rolul genei ICAM-1, Nejentsev și colaboratorii din grupul Prof. John Todd din Cambridge au analizat polimorfismele G241R și E469K pe un lot de 3695 de familii din Finlanda, UK, SUA, Norvegia și România. Rezultatele au infirmat asocierea alelei 469E cu DZ tip 1, dar au confirmat posibilul efect protector al alelei 241R (pTDT = 0,03) (Nejentsev
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]