5,485 matches
-
înalt de cele care pot fi examinate la intervale mai mari pentru monitorizarea evoluției. Aceasta contribuie la ameliorarea performanțelor diagnosticului precoce și la scăderea anxietății pacientelor cu citologie cervicală anormală. Dezvoltarea neoplaziilor cervicale se produce la femeile care mențin infecție persistentă activă mai mulți ani după expunerea inițială. Infecția persistentă cu genotipuri cu risc crescut, ca precursor al cancerului, este prevenită de vaccinarea HPV. Relația cauzală între cancerul de col și infecția HPV cu genotipuri cu potențial oncogen înalt (HPV hr
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
mai mari pentru monitorizarea evoluției. Aceasta contribuie la ameliorarea performanțelor diagnosticului precoce și la scăderea anxietății pacientelor cu citologie cervicală anormală. Dezvoltarea neoplaziilor cervicale se produce la femeile care mențin infecție persistentă activă mai mulți ani după expunerea inițială. Infecția persistentă cu genotipuri cu risc crescut, ca precursor al cancerului, este prevenită de vaccinarea HPV. Relația cauzală între cancerul de col și infecția HPV cu genotipuri cu potențial oncogen înalt (HPV hr) a fost amplu documentată și tinde să fie confirmată
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
25-30%) fiind izolate genotipurile 18, 31, 45 și altele. În adenocarcinoamele de col uterin, HPV hr (mai ales HPV 18) sunt izolate în 89% cazuri la femeile sub 40 ani și numai în 46%, la femei peste 60 ani. Infecția persistentă, ca precursor al cancerului, este asociată nu numai cu genotipurile HPV cu risc crescut. Și infecțiile HPV multiple, simultane, pot determina modificări în celulele infectate și pot produce neoplazii cutanate sau pe mucoase la nivelul regiunii ano-genitale. În ultimul timp
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
virusului nativ. Aceste particule numite „virus-like particles” sunt puternic imunogene, iar anticorpii induși previn infecția naturală. Frazer, un cercetător australian, este deținătorul patentului pentru prepararea vaccinului HPV VLP (Lowy DR., Frazer IH, 2003). Argumentele virusologice care susțin indubitabil participarea infecției persistente cu genotipurile HPV cu risc oncogen înalt în neoplaziile anogenitale au fost aduse de studii asupra bolnavelor cu cancer de col. Într-o serie de peste 1000 de cazuri, Munoz N., și colab., 2004, au detectat prezența genomului HPV 16 sau
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
au detectat prezența genomului HPV 16 sau 18 în tumori în proporție de 99,7%. Într-un studiu sponsorizat de International Agency for Research on Cancer (IARC), Lyon, France, 2005, în 22 țări, riscul pentru cancer de col asociat infecției persistente HPV a fost de 90 (OR - odd ratio) pentru carcinomul scuamos și de 81,3 (OR) pentru adenocarcinomul invaziv. În același studiu, leziunile precanceroase de tip CIN 3 au fost găsite la 17,2% dintre femeile infectate cu HPV 16
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
6 și 11, posibili carcinogeni (de grup 2b). În afara genotipurilor 16 și 18 care determină 65-77% din cancerele de col, alte șase genotipuri sunt răspunzătoare de 20% din cazuri: 31, 33, 35, 45, 52, 58. Apariția leziunilor precanceroase în urma infecției persistente poate dura 1-10 ani, iar alți 10 ani trec până la dezvoltarea cancerului invaziv. Intervalul îndelungat al carcinogenezei HPV face decelabilă (profilaxie secundară) și tratabilă (profilaxie terțiară) această condiție. În fine, datele recente care confirmă evitarea infecției persistente în urma vaccinării HPV
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
precanceroase în urma infecției persistente poate dura 1-10 ani, iar alți 10 ani trec până la dezvoltarea cancerului invaziv. Intervalul îndelungat al carcinogenezei HPV face decelabilă (profilaxie secundară) și tratabilă (profilaxie terțiară) această condiție. În fine, datele recente care confirmă evitarea infecției persistente în urma vaccinării HPV (profilaxie primară) aduc un argument suplimentar pentru relația HPV - cancer de col. Pașii carcinogenezei HPV au fost elucidați în urma studiilor morfologice (vezi capitolul 4) și moleculare. Genotipurile HPV 16 și 18 sunt responsabile de 65-77% din carcinoamele
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
și primatele hominoide, demonstrând spectrul restrâns de gazdă al acestor virusuri. Același lucru s-a constatat pentru papilomavirusurile animale. Conceptul utilizării unor vaccinuri împotriva infecției cu papilomavirusuri ca mijloc de prevenție pentru cancere cutanate sau mucoase care rezultă din infecția persistentă a fost probat la animale. La mai multe specii (canine, bovine etc.) infecția persistentă favorizează dezvoltarea unor tumori. Vaccinarea cu imunogeni de tip VLP, specifici fiecărei specii, induce un răspuns imun umoral care asigură protecție în cazul expunerii la virus
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
a constatat pentru papilomavirusurile animale. Conceptul utilizării unor vaccinuri împotriva infecției cu papilomavirusuri ca mijloc de prevenție pentru cancere cutanate sau mucoase care rezultă din infecția persistentă a fost probat la animale. La mai multe specii (canine, bovine etc.) infecția persistentă favorizează dezvoltarea unor tumori. Vaccinarea cu imunogeni de tip VLP, specifici fiecărei specii, induce un răspuns imun umoral care asigură protecție în cazul expunerii la virus. Prevenind infecția virală, vaccinarea previne și dezvoltarea consecutivă a cancerului. Această protecție este restrânsă
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
la două genotipuri oncogene - HPV 31 și 45 - care sunt frecvent depistate la femeile din România. Răspunsul heterolog este unul din dezideratele formulate pentru un viitor vaccin HPV mai performant. Această recomandare are la bază studiile care susțin că infecția persistentă ca mobil al transformării maligne nu este limitată numai la persistența unui singur genotip ci și la infecția simultană cu mai multe genotipuri, oncogene sau nu. Cu alte cuvinte, carcinogeneza HPV este dependentă de tipurile oncogene dar și cele nononcogene
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
vaccinuri. Vaccinurile HPV comercializate induc protecție la achiziția infecției însă răspunsul imun este diferit de cel post infecție naturală atât cantitativ cât și calitativ. Diferențele cantitative sunt în favoarea titrurilor de anticorpi postvaccinale, mult mai mari (zeci-sute de ori) și mai persistente (vezi capitolul 7). Diferențele calitative sunt date de limitarea compoziției vaccinului la un singur determinant imunologic - proteina capsidară majoră L1. Gazda infectată natural elaborează și efectori imuni cu specificitate împotriva altor proteine virale: E6, E7, E2 etc. Anticorpii anti-E2 și
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
lucru s-a verificat numai în cazul HPV 16. Un alt aspect contradictoriu din punct de vedere prognostic este semnificația primoinfecției în raport cu reactivarea sau reinfecția cu alte genotipuri. Ținând seama de lipsa imunității încrucișate între genotipuri se apreciază că infecția persistentă este determinantă în progresia leziunilor precursoare către cancerul invaziv. REPLICAREA HPV Sediul replicării este epiteliul stratificat de la nivelul mucoaselor sau pielii. Inițierea infecției are loc la nivelul stratului bazal. Imediat după infecție numărul de copii se amplifică moderat în nucleul
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
progresiei carcinogenezei (Fernandez A.F. și colab., 2009). Aceste modificări sunt mai evidente la nivel epigenomic, aspect care poate fi studiat prin studiul metilomului ADN. ADN-ul acestor virusuri evoluează de la o stare nemetilată întâlnită la purtătorii asimptomatici ai infecției persistente la o stare înalt metilată în leziunile precanceroase sau în cancerul invaziv. Metilarea depinde de enzime ale gazdei, iar subiecții deficienți în metiltransferaze sunt mai susceptibili la carcinogeneză. Agenții demetilanți sunt în trialuri clinice pentru unele cancere hematologice și promit
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
activitatea sexuală. Pentru femei, debutul timpuriu al vieții sexuale și numărul de parteneri determină prevalența infecției. Peste 95% din probele de cancer de col uterin sunt pozitive pentru prezența ADN HPV cu primerii GP5+/6+ utilizați în tehnica PCR. Infecția persistentă HPV înregistrează un vârf în decada 3-a urmând apoi o tendință descendentă în funcție de severitatea leziunilor citologice. Infecția este achiziționată în primii ani după debutul vieții sexuale. Deși vindecarea spontană a infecției HPV este regula, una din 50 femei infectate
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
3-a urmând apoi o tendință descendentă în funcție de severitatea leziunilor citologice. Infecția este achiziționată în primii ani după debutul vieții sexuale. Deși vindecarea spontană a infecției HPV este regula, una din 50 femei infectate cu HPV 16 rămâne cu infecție persistentă peste 5 ani de urmărire. Serologia HPV nu este capabilă să evalueze incidența pentru că seroconversia se produce tardiv și numai la 60-70% din cazuri după infecție naturală. Nu există standarde care să aprecieze corect pragul de reactivitate serologic pentru diagnosticul
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
5 ani de urmărire. Serologia HPV nu este capabilă să evalueze incidența pentru că seroconversia se produce tardiv și numai la 60-70% din cazuri după infecție naturală. Nu există standarde care să aprecieze corect pragul de reactivitate serologic pentru diagnosticul infecției persistente. Seroconversia HPV este dependentă de proteinele capsidare. Aceste antigene sunt prezente și în vaccinurile Gardasil sau Cervarix. După vaccinare seroconversia este peste 99% și la titruri mult superioare infecției naturale. Datele cele mai precise privind incidența infecției se obțin prin
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
risc înalt) regresează spontan, imunitatea se menține și interferă seroconversia indusă de vaccin. Prevalența cancerului de col este maximă două decade mai târziu. Faptul că prevalență maximă a cancerului se situează la grupa de vârstă 40-44 ani indică, alături de infecția persistentă, acțiunea altor factori de risc pentru transformarea malignă: multiparitatea, anticoncepționalele, debutul timpuriu al vieții sexuale, alte boli cu transmitere sexuală (BTS), fumatul, sărăcia (Munoz N., și colab., 2004). HPV se transmit prin contact direct sau mediat de obiecte. HPV sunt
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
sunt tratabile. Screening-ul citologic sau/și detecția ADN HPV asigură depistarea timpurie a leziunilor și previne peste 70% din cazurile de cancer. Principalele etape ale carcinogenezei la nivelul zonei de tranziție dintre epiteliul scuamos și mucoasa colului uterin sunt: infecția persistentă -> progresia la precancer -> cancer invaziv cu stadiile cunoscute. Mersul progresiv este determinat de frecvența a două procese naturale: vindecarea spontană a infecției (clearence-ul ADN HPV) și regresia leziunilor precanceroase. Aceiași evoluție este evidentă pentru alte două situri în care structura
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
de screening. Modelarea matematică oferă și calculul anilor de viață câștigați (QALY) sau ai anilor de dizabilități preveniți (DALY) prin fiecare intervenție profilactică. PRINCIPALELE ETAPE ALE CARCINOGENEZEI Principalele etape ale carcinogenezei inițiate de infecția HPV sunt: achiziția infecției HPV, infecția persistentă (mai ales cu genotipurile HPV hr și, în mod special cu HPV 16) și constituirea leziunilor displazice. În primele etape, vindecarea spontană a infecției (clearence-ul ADN HPV) sau regresia leziunilor citologice este frecventă. Nici prezența CIN 3 (leziune histologică acceptată
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
virale. ADN HPV se replică odată cu diviziunea celulelor bazale care transmit infecția celulelor fiice în curs de diferențiere în keratinocite. Infecția nu rămâne cantonată în celulele bazale germinale încât să constituie un rezervor permanent de virus. Foarte rar infecția devine persistentă sau latentă (mai ales la imunosupresați, în coinfecția HIV). Latența implică menținerea ADN HPV în număr redus de copii, în foarte puține celule, astfel încât testele moleculare actuale nu detectează ADN HPV în probele recoltate convențional. Persistența înseamnă detectarea repetată a
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
au demonstrat că pierderea expresiei E-cadherinei la nivelul membranei celulelor transformate în urma infecției HPV este asociată procesului de malignizare. E-cadherina mediază contactul dintre keratinocite și celulele dendritice sau celulele Langerhans care inițiază răspunsul imun. Astfel, incapacitatea răspunsului imun favorizează infecția persistentă și malignizarea. Pierderea expresiei E-cadherinei este datorată hipermetilării promoterului pentru gena acestei proteine. De asemenea, lipsa E-cadherinei a fost semnalată în cancere laringiene cu evoluție agresivă. Este un marker imunohistochimic cu valoare prognostică. ANOMALIILE CROMOZOMIALE Creșterea expresiei TERC (telomerase gene
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
din femeile cu infecție HPV 6, 16 sau 18. La femeile recent infectate, intervalul mediu pentru instalarea seroconversiei a fost în jur de 8 luni (Kimbauer R. și colab., 1994). Răspunsul imun depinde de încărcarea virală și de instalarea infecției persistente. Deși anticorpii sunt virus neutralizanți in vitro ei nu contribuie totdeauna la vindecarea sau regresia infecției. Anticorpii virus neutralizanți recunosc epitopi dispuși pe suprafața proteinelor capsidare L1 și L2 (Kawana K. și colab., 1999). Anticorpii anti L1 au o specificitate
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
scăzute (Kanodia S. et al., 2007). O altă explicație este alterarea adeziunii între celulele Langerhans și celulele epiteliale datorată pierderii expresiei E-chaderinei (mediată de E6), ceea ce explică reducerea densității celulelor Langerhans la situl de infecție, limitând prezentarea antigenelor virale. Infecția persistentă cu HPV 16 depinde, pe de o parte, de nivelul crescut al încărcării virale ca rezultat al replicării virale, pe de altă parte de eludarea răspunsului imun. Încărcarea virală a fost considerată ca marker al infecției persistente, iar creșterea nivelului
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
antigenelor virale. Infecția persistentă cu HPV 16 depinde, pe de o parte, de nivelul crescut al încărcării virale ca rezultat al replicării virale, pe de altă parte de eludarea răspunsului imun. Încărcarea virală a fost considerată ca marker al infecției persistente, iar creșterea nivelului încărcării virale în lavajele pacientelor cu citologii normale a fost asociată cu un risc crescut de dezvoltare a neoplaziei cervicale intraepiteliale (Moberg M., și colab., 2004). Femeile cu risc crescut de progresie spre cancer pot fi identificate
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
5 genotipuri simultan. Un aspect controversat al infecțiilor multiple este posibilitatea ca în ciuda răspunsului specific de genotip, proteinele interne să păstreze capacitatea funcțională nespecifică de a interreacționa cu proteine ale gazdei care controlează ciclul celular. Infecțiile multiple facilitează instalarea infecției persistente și pot favoriza carcinogeneza. RĂSPUNSUL IMUN POST-VACCINARE Observația că infecția cu HPV este factorul critic în majoritatea cazurilor de cancer cervical a stimulat dezvoltarea vaccinului profilactic. Autorizarea primului vaccin de prevenire a cancerului de col apare la 30 de ani
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]