5,485 matches
-
participă la virus neutralizare, probabil prin asigurarea stabilității conformaționale a buclei FG (Wang Z. și colab., 1997) . Mai multe trialuri cu vaccinuri mono, bi sau tetravalente au demonstrat inducția anticorpilor împotriva fiecărui genotip inclus în vaccin și protecția împotriva infecției persistente omologe. Mai multe formulări au fost propuse pentru vaccinurile HPV de generația a 2-a (vezi capitolul 8) însă cele mai promițătoare includ și imunogeni ai proteinelor virale timpurii (oncogenele virale) E6 și E7 (Christensen N. și colab., 2001). Adiția
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
țintă au masă corporală de două ori mai mică decât femeile 16-23 ani înrolate în primele trialuri clinice. VLP din vaccinuri sunt înalt imunogene chiar și în absența adjuvanților dar adjuvanții au rămas în formularea actuală pentru promovarea unui răspuns persistent. Imunogenitatea înaltă a celor două vaccinuri a fost probată în studiile Future II (Gardasil) sau Patricia (Cervarix). Ambele induc titruri mai mari de anticorpi homologi decât după infecția naturală. Valorile maxime ale titrurilor se înregistrază la 7 luni de la inițierea
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
studiile cu Gardasil s-a utilizat și o metodă radioimunologică (RIA) competitivă care măsoară anticorpii virus neutralizanți în ser (Garland S.M. și colab., 2007). Eficiența vaccinării nu se apreciază numai prin seroconversie. Un alt criteriu de evaluare este prevenirea infecției persistente. Majoritatea modificărilor celulare induse de persistența HPV sunt tranzitorii, 90% regresând spontan în 12-36 de luni odată cu eliminarea virusului de către răspunsul imun celular. Apariția răspunsului imun umoral la nivel local (IgG și IgA), în țesut, nu se corelează cu eliminarea
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
IgA), în țesut, nu se corelează cu eliminarea virusului, dar nivelurile sistemice ale IgA specifice HPV au fost corelate cu eliminarea acestuia. În schimb, apariția anticorpilor de tip IgG și IgM la nivel sistemic a fost asociată cu infecțiile HPV persistente. Tendința de regresie a infecției HPV este invers corelată cu severitatea bolii și numai un grup restrâns de paciente (circa 12 %) cu displazie severă dezvoltă cancer invaziv. Incidența ridicată și persistența prelungită a leziunilor intraepiteliale la femeile cu imunitate scăzută
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
Imunitatea consecutivă vaccinurilor HPV este limitată numai la antigenele incluse în vaccin. Principalul scop al vaccinării HPV este reducerea incidenței carcinomului de col uterin invaziv și a leziunilor precanceroase. Scopul secundar al vaccinurilor este reducerea celorlalte cancere etiologic asociate infecției persistente HPV 16/18: adenocarcinomul invaziv de col uterin, carcinomul vulvar, carcinomul vaginal, carcinomul anal invaziv. Pentru vaccinul tetravalent este menționată și reducerea incidenței verucilor ano-genitale benigne asociate infecției HPV 6/11. Vaccinarea HPV asigură prevenția (profilaxia) primară a cancerului de
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
acceptată a fost o combinație de criterii clinice și de laborator. Criteriile clinice au fost prevenirea leziunilor displazice de gravitate moderată sau severă evaluate prin citologie și determinate de genotipurile incluse în vaccin. Criteriile de laborator au fost absența infecției persistente cu genotipul din vaccin, infecție definită ca două teste ADN HPV pozitive cu același genotip într-un interval de 6-12 luni. Nu s-a adoptat criteriul achiziționării unei infecții noi pentru că multe primoinfecții HPV, atât cu genotipuri slab oncogene cât
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
un interval de 6-12 luni. Nu s-a adoptat criteriul achiziționării unei infecții noi pentru că multe primoinfecții HPV, atât cu genotipuri slab oncogene cât și cu cele înalt oncogene sunt tranzitorii, se vindecă spontan. Figura 21 indică relația dintre infecția persistentă și riscul oncogen. Un sfert din femeile cu teste ADN HPV 16 pozitiv repetat (poz/poz) au leziuni progresive care avansează către CIN3 după 10 ani de urmărire în timp ce femeile neinfectate (neg/neg) sau care au vindecat spontan infecția (poz
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
Sharp & Dohme (MSD) poate preveni cancerul de col uterin, leziunile precanceroase, verucile genitale și alte afecțiuni cauzate de cele 4 tipuri de HPV (6, 11, 16 și 18). Eficiența este de 100% în infecțiile CIN2-3 și de 94% în infecțiile persistente (Mao și colab., 2006). Vaccinul tetravalent a primit licența în SUA, în iunie 2006 iar în Uniunea Europeană, în septembrie 2006. În acest moment este licențiat în majoritatea țărilor (ESGO Statement on Cervical Cancer Vaccination, 2007. În România, vaccinul se comercializează
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
aluminiu, precum și clorură de sodiu, L-histidin, polisorbat 80, borat de sodiu și apă pentru injectare. Cervarix® este un vaccin bivalent produs de GlaxoSmithKline; protejază numai împotriva genotipurilor HPV16/18 cu o reducere de 92% a citologiilor anormale, 94-100% în infecția persistentă, și o seropozitivitate la 4-5 ani de 98% (Constane și colab., 2006; Harper și colab., 2006). O doză Cervarix® (0,5 ml) conține: 20 µg proteină L1 HPV16, 20 μg proteină L1 HPV18 și sistemul adjuvant ASO4 alcătuit din: 50
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
Obiectivele primare de eficiență au inclus leziuni vaginale și vulvare determinate de HPV 6, 11, 16 sau 18 (veruci genitale, VIN, VaIN) și CIN de orice grad, CIN 2/3 și AIS determinate de HPV 16 sau 18 și infecții persistente determinate de HPV 6/11/16/18. Combinații predefinite ale studiilor de fază II și III au fost utilizate pentru a îmbunătăți precizia eficacității observate. Studiile care să evalueze prevenirea cancerelor de col nu sunt fezabile deoarece scopul este de
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
sunt realizate la nivel internațional incluzând persoane din America de Nord, Europa, America de Sud, Australia și Asia. Studiile de fază III privind eficiența vaccinului tetravalent (Villa L.L., și colab., 2006) au demonstrat că vaccinul tetravalent are o eficacitate peste 90% în prevenirea infecției persistente cu HPV6/11/16/18, a CIN 2/3 și a leziunilor genitale externe când s-au analizat participanții care au primit trei doze de vaccin și nu au prezentat infecție cu HPV (seronegativitate și test PCR ADN HPV negative
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
incluse în vaccin a fost 25,8% (CI = 76,4%-10,1%) (Ferris D., 2006). Datorită variației mari a intervalului de confidență, eficiența este limitată la femeile seropozitive (Markowitz L.E., și colab., 2007). Un studiu de fază II evaluând infecția persistentă a observat o eficiență de 89,5% (95% CI = 70,7%-97,3%) pentru vaccinul tetravalent. De asemenea, eficiența Cervarix ® a fost evaluată în 2 studii clinice de fază II și III, controlate, randomizate, dublu orb care au inclus un
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
poate fi crescută decât în limita menținerii unei reactogenități acceptabile. 8. EFICIENȚA VACCINĂRII GENERALIZATE Vaccinurile HPV sunt 95-100% eficiente în prevenirea leziunilor CIN 2/3 la femei tinere, neinfectate cu genotipurile din vaccin. Eficiență similară a fost argumentată pentru infecțiile persistente, pentru neoplaziile vaginale, vulvare și (în cazul vaccinului tetravalent) pentru prevenirea verucilor ano-genitale. Protecția este mediată de inducția anticorpilor virus neutralizanți care persistă cel puțin 6 ani și care înregistrează creșteri anamnestice în cazul rapelurilor. Titrurile cele mai mari au
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
rezultatele sunt mai bune dacă ne raportăm la leziuni CIN3. MODELE MATEMATICE CARE PROIECTEAZĂ EFECTUL VACCINĂRII ÎN TIMP Eficacitatea vaccinurilor a fost demonstrată de inducția anticorpilor virus-neutralizanți care previn achiziția genotipurilor prezente în vaccin și, de asemenea, previn instalarea infecției persistente (Frazer J., 2007). Infecția persistentă este o etapă necesară dar nu suficientă pentru leziunile precanceroase (CIN 3) sau a cancerului invaziv. Eficacitatea vaccinurilor împotriva cancerului de col, vagin, vulvă nu poate fi demonstrată imediat pentru că sunt necesare intervale lungi (decade
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
ne raportăm la leziuni CIN3. MODELE MATEMATICE CARE PROIECTEAZĂ EFECTUL VACCINĂRII ÎN TIMP Eficacitatea vaccinurilor a fost demonstrată de inducția anticorpilor virus-neutralizanți care previn achiziția genotipurilor prezente în vaccin și, de asemenea, previn instalarea infecției persistente (Frazer J., 2007). Infecția persistentă este o etapă necesară dar nu suficientă pentru leziunile precanceroase (CIN 3) sau a cancerului invaziv. Eficacitatea vaccinurilor împotriva cancerului de col, vagin, vulvă nu poate fi demonstrată imediat pentru că sunt necesare intervale lungi (decade) carcinogenezei după infecția HPV. În
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
cu vârsta cuprinsă între 16 și 26 ani. Obiectivele primare de eficiență au inclus leziuni ale colului, leziuni vaginale și vulvare determinate de HPV 16 și 18 (CIN de orice grad, CIN 2/3 și AIS); veruci genitale și infecții persistente determinate de HPV 6/11/16/18. Mai multe studii de fază III ale vaccinurilor sunt realizate internațional, multicentric, incluzând subiecți din America de Nord, Europa, America de Sud, Australia și Asia. Studiile de fază III privind eficiența vaccinului tetravalent (Villa L.L., și colab
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
ale vaccinurilor sunt realizate internațional, multicentric, incluzând subiecți din America de Nord, Europa, America de Sud, Australia și Asia. Studiile de fază III privind eficiența vaccinului tetravalent (Villa L.L., și colab., 2006) au demonstrat că vaccinul tetravalent are o eficacitate crescută în prevenirea infecției persistente cu HPV6/11/16/18, a CIN 2/3 și a leziunilor genitale externe numai când s-au analizat participantele care au primit trei doze de vaccin și nu au fost preinfectate cu serotipurile HPV din vaccin (seronegativitate și teste
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
fost 25,8% (CI = 76,4%-10,1%). Aceste date confirmă eficiența limitată a vaccinului la femeile deja infectate HPV, infecție argumentată serologic sau prin detecția ADN HPV (Markowitz L.E., și colab., 2007). Un studiu de fază II evaluând infecția persistentă a observat o eficiență de 89,5% (95% CI = 70,7%-97,3%) pentru vaccinul tetravalent (Villa L.L., și colab., 2005). De asemenea, eficiența Cervarix® a fost evaluată în studii clinice de fază II și III, controlate, randomizate, dublu orb
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
previne apariția leziunilor legate de HPV la femeile care sunt deja infectate cu HPV-16 sau HPV-18 în momentul vaccinării. Din tabel rezultă eficiența statistic semnificativă a vaccinului Cervarix™ pentru infecția cu HPV 16 pentru ambele criterii: 79,9% pentru infecția persistentă și 93,3% pentru leziuni histologice mai severe decât CIN2. Pentru HPV 18 semnificația statistică nu a fost atinsă din cauza numărului mic de evenimente decelate în primii trei ani de urmărire. Valorile eficienței pentru HPV 18 au fost: 66,2
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
3% pentru leziuni histologice mai severe decât CIN2. Pentru HPV 18 semnificația statistică nu a fost atinsă din cauza numărului mic de evenimente decelate în primii trei ani de urmărire. Valorile eficienței pentru HPV 18 au fost: 66,2% pentru infecția persistentă și 83,3% pentru leziunile histologice >CIN2. Infecția nouă a fost prevenită pentru ambele genotipuri iar imunogenitatea este rezumată în figura 28 care indică seroconversia superioară pentru adolescente comparativ cu femeile mai în vârstă. Infecția nouă este definită ca o
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
prevenită pentru ambele genotipuri iar imunogenitatea este rezumată în figura 28 care indică seroconversia superioară pentru adolescente comparativ cu femeile mai în vârstă. Infecția nouă este definită ca o probă citologică sau bioptică ADN HPV pozitivă prin PCR, iar infecția persistentă ca două probe pozitive cu același genotip într-un interval de 6-12 luni. Studiile care au demonstrat reducerea semnificativă a afecțiunilor anogenitale asociate infecției HPV cu ambele vaccinuri sunt FUTURE II (Females United to Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical Disease II
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
de durata îndelungată a carcinogenezei HPV, studiile care evaluează eficacitatea vaccinării (profilaxia primară) au apelat la markeri surogat care se obțin tot citologic. Nu prevenirea cancerului invaziv va fi estimată după vaccinare ci prevenirea leziunilor precanceroase sau a infecției HPV persistente. Infecția persistentă este diagnosticată prin depistarea ADN HPV (genotipuri din vaccin) în două probe succesive recoltate în anii următori vaccinării. SCREENING-ul CITOLOGIC În fiecare an în Statele Unite sunt efectuate aproximativ 50 milioane teste Pap în urma cărora sunt detectate aproximativ
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
îndelungată a carcinogenezei HPV, studiile care evaluează eficacitatea vaccinării (profilaxia primară) au apelat la markeri surogat care se obțin tot citologic. Nu prevenirea cancerului invaziv va fi estimată după vaccinare ci prevenirea leziunilor precanceroase sau a infecției HPV persistente. Infecția persistentă este diagnosticată prin depistarea ADN HPV (genotipuri din vaccin) în două probe succesive recoltate în anii următori vaccinării. SCREENING-ul CITOLOGIC În fiecare an în Statele Unite sunt efectuate aproximativ 50 milioane teste Pap în urma cărora sunt detectate aproximativ: 2-3 milioane
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
de cea de oncologie, pentru că trebuie să înregistreze și incidența leziunilor CIN, a verucilor ano-genitale (în cazul administrării vaccinului tetravalent), a cazurilor de cancer de col invaziv și a prevalenței genotipurilor HPV la persoanele cu leziunile menționate. Evaluarea incidenței infecțiilor persistente HPV 16/18 și a leziunilor rezultate este importantă după implementarea vaccinării generalizate pentru că aceștia sunt markerii surogat pentru eficiența vaccinului (Harper D. și colab, 2006). De asemenea, monitorizarea incidenței cancerului de col înainte de vaccinare oferă un nivel de referință
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
rețineri justificate din partea părinților și a chiar a unor specialiști. Principalul motiv invocat de ultimii este lipsa beneficiului imediat în privința profilaxiei cancerului de col. Într-adevăr, eficiența vaccinării se poate aprecia deocamdată numai pe baza unor criterii surogat: prevenția infecției persistente și a leziunilor datorate acesteia. Influența directă asupra incidenței cancerului nu va putea fi apreciată decât peste două-trei decade ținând seamă de durata carcinogenezei dedusă din studiul istoriei naturale a bolii. Se așteaptă însă ca influența vaccinului tetravalent asupra incidenței
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]