5,485 matches
-
vaccinuri. Vaccinurile HPV comercializate induc protecție la achiziția infecției însă răspunsul imun este diferit de cel post infecție naturală atât cantitativ cât și calitativ. Diferențele cantitative sunt în favoarea titrurilor de anticorpi postvaccinale, mult mai mari (zeci-sute de ori) și mai persistente (vezi capitolul 7). Diferențele calitative sunt date de limitarea compoziției vaccinului la un singur determinant imunologic - proteina capsidară majoră L1. Gazda infectată natural elaborează și efectori imuni cu specificitate împotriva altor proteine virale: E6, E7, E2 etc. Anticorpii anti-E2 și
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
lucru s-a verificat numai în cazul HPV 16. Un alt aspect contradictoriu din punct de vedere prognostic este semnificația primoinfecției în raport cu reactivarea sau reinfecția cu alte genotipuri. Ținând seama de lipsa imunității încrucișate între genotipuri se apreciază că infecția persistentă este determinantă în progresia leziunilor precursoare către cancerul invaziv. REPLICAREA HPV Sediul replicării este epiteliul stratificat de la nivelul mucoaselor sau pielii. Inițierea infecției are loc la nivelul stratului bazal. Imediat după infecție numărul de copii se amplifică moderat în nucleul
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
progresiei carcinogenezei (Fernandez A.F. și colab., 2009). Aceste modificări sunt mai evidente la nivel epigenomic, aspect care poate fi studiat prin studiul metilomului ADN. ADN-ul acestor virusuri evoluează de la o stare nemetilată întâlnită la purtătorii asimptomatici ai infecției persistente la o stare înalt metilată în leziunile precanceroase sau în cancerul invaziv. Metilarea depinde de enzime ale gazdei, iar subiecții deficienți în metiltransferaze sunt mai susceptibili la carcinogeneză. Agenții demetilanți sunt în trialuri clinice pentru unele cancere hematologice și promit
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
activitatea sexuală. Pentru femei, debutul timpuriu al vieții sexuale și numărul de parteneri determină prevalența infecției. Peste 95% din probele de cancer de col uterin sunt pozitive pentru prezența ADN HPV cu primerii GP5+/6+ utilizați în tehnica PCR. Infecția persistentă HPV înregistrează un vârf în decada 3-a urmând apoi o tendință descendentă în funcție de severitatea leziunilor citologice. Infecția este achiziționată în primii ani după debutul vieții sexuale. Deși vindecarea spontană a infecției HPV este regula, una din 50 femei infectate
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
3-a urmând apoi o tendință descendentă în funcție de severitatea leziunilor citologice. Infecția este achiziționată în primii ani după debutul vieții sexuale. Deși vindecarea spontană a infecției HPV este regula, una din 50 femei infectate cu HPV 16 rămâne cu infecție persistentă peste 5 ani de urmărire. Serologia HPV nu este capabilă să evalueze incidența pentru că seroconversia se produce tardiv și numai la 60-70% din cazuri după infecție naturală. Nu există standarde care să aprecieze corect pragul de reactivitate serologic pentru diagnosticul
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
5 ani de urmărire. Serologia HPV nu este capabilă să evalueze incidența pentru că seroconversia se produce tardiv și numai la 60-70% din cazuri după infecție naturală. Nu există standarde care să aprecieze corect pragul de reactivitate serologic pentru diagnosticul infecției persistente. Seroconversia HPV este dependentă de proteinele capsidare. Aceste antigene sunt prezente și în vaccinurile Gardasil sau Cervarix. După vaccinare seroconversia este peste 99% și la titruri mult superioare infecției naturale. Datele cele mai precise privind incidența infecției se obțin prin
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
risc înalt) regresează spontan, imunitatea se menține și interferă seroconversia indusă de vaccin. Prevalența cancerului de col este maximă două decade mai târziu. Faptul că prevalență maximă a cancerului se situează la grupa de vârstă 40-44 ani indică, alături de infecția persistentă, acțiunea altor factori de risc pentru transformarea malignă: multiparitatea, anticoncepționalele, debutul timpuriu al vieții sexuale, alte boli cu transmitere sexuală (BTS), fumatul, sărăcia (Munoz N., și colab., 2004). HPV se transmit prin contact direct sau mediat de obiecte. HPV sunt
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
sunt tratabile. Screening-ul citologic sau/și detecția ADN HPV asigură depistarea timpurie a leziunilor și previne peste 70% din cazurile de cancer. Principalele etape ale carcinogenezei la nivelul zonei de tranziție dintre epiteliul scuamos și mucoasa colului uterin sunt: infecția persistentă -> progresia la precancer -> cancer invaziv cu stadiile cunoscute. Mersul progresiv este determinat de frecvența a două procese naturale: vindecarea spontană a infecției (clearence-ul ADN HPV) și regresia leziunilor precanceroase. Aceiași evoluție este evidentă pentru alte două situri în care structura
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
de screening. Modelarea matematică oferă și calculul anilor de viață câștigați (QALY) sau ai anilor de dizabilități preveniți (DALY) prin fiecare intervenție profilactică. PRINCIPALELE ETAPE ALE CARCINOGENEZEI Principalele etape ale carcinogenezei inițiate de infecția HPV sunt: achiziția infecției HPV, infecția persistentă (mai ales cu genotipurile HPV hr și, în mod special cu HPV 16) și constituirea leziunilor displazice. În primele etape, vindecarea spontană a infecției (clearence-ul ADN HPV) sau regresia leziunilor citologice este frecventă. Nici prezența CIN 3 (leziune histologică acceptată
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
virale. ADN HPV se replică odată cu diviziunea celulelor bazale care transmit infecția celulelor fiice în curs de diferențiere în keratinocite. Infecția nu rămâne cantonată în celulele bazale germinale încât să constituie un rezervor permanent de virus. Foarte rar infecția devine persistentă sau latentă (mai ales la imunosupresați, în coinfecția HIV). Latența implică menținerea ADN HPV în număr redus de copii, în foarte puține celule, astfel încât testele moleculare actuale nu detectează ADN HPV în probele recoltate convențional. Persistența înseamnă detectarea repetată a
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
au demonstrat că pierderea expresiei E-cadherinei la nivelul membranei celulelor transformate în urma infecției HPV este asociată procesului de malignizare. E-cadherina mediază contactul dintre keratinocite și celulele dendritice sau celulele Langerhans care inițiază răspunsul imun. Astfel, incapacitatea răspunsului imun favorizează infecția persistentă și malignizarea. Pierderea expresiei E-cadherinei este datorată hipermetilării promoterului pentru gena acestei proteine. De asemenea, lipsa E-cadherinei a fost semnalată în cancere laringiene cu evoluție agresivă. Este un marker imunohistochimic cu valoare prognostică. ANOMALIILE CROMOZOMIALE Creșterea expresiei TERC (telomerase gene
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
din femeile cu infecție HPV 6, 16 sau 18. La femeile recent infectate, intervalul mediu pentru instalarea seroconversiei a fost în jur de 8 luni (Kimbauer R. și colab., 1994). Răspunsul imun depinde de încărcarea virală și de instalarea infecției persistente. Deși anticorpii sunt virus neutralizanți in vitro ei nu contribuie totdeauna la vindecarea sau regresia infecției. Anticorpii virus neutralizanți recunosc epitopi dispuși pe suprafața proteinelor capsidare L1 și L2 (Kawana K. și colab., 1999). Anticorpii anti L1 au o specificitate
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
scăzute (Kanodia S. et al., 2007). O altă explicație este alterarea adeziunii între celulele Langerhans și celulele epiteliale datorată pierderii expresiei E-chaderinei (mediată de E6), ceea ce explică reducerea densității celulelor Langerhans la situl de infecție, limitând prezentarea antigenelor virale. Infecția persistentă cu HPV 16 depinde, pe de o parte, de nivelul crescut al încărcării virale ca rezultat al replicării virale, pe de altă parte de eludarea răspunsului imun. Încărcarea virală a fost considerată ca marker al infecției persistente, iar creșterea nivelului
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
antigenelor virale. Infecția persistentă cu HPV 16 depinde, pe de o parte, de nivelul crescut al încărcării virale ca rezultat al replicării virale, pe de altă parte de eludarea răspunsului imun. Încărcarea virală a fost considerată ca marker al infecției persistente, iar creșterea nivelului încărcării virale în lavajele pacientelor cu citologii normale a fost asociată cu un risc crescut de dezvoltare a neoplaziei cervicale intraepiteliale (Moberg M., și colab., 2004). Femeile cu risc crescut de progresie spre cancer pot fi identificate
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
5 genotipuri simultan. Un aspect controversat al infecțiilor multiple este posibilitatea ca în ciuda răspunsului specific de genotip, proteinele interne să păstreze capacitatea funcțională nespecifică de a interreacționa cu proteine ale gazdei care controlează ciclul celular. Infecțiile multiple facilitează instalarea infecției persistente și pot favoriza carcinogeneza. RĂSPUNSUL IMUN POST-VACCINARE Observația că infecția cu HPV este factorul critic în majoritatea cazurilor de cancer cervical a stimulat dezvoltarea vaccinului profilactic. Autorizarea primului vaccin de prevenire a cancerului de col apare la 30 de ani
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
participă la virus neutralizare, probabil prin asigurarea stabilității conformaționale a buclei FG (Wang Z. și colab., 1997) . Mai multe trialuri cu vaccinuri mono, bi sau tetravalente au demonstrat inducția anticorpilor împotriva fiecărui genotip inclus în vaccin și protecția împotriva infecției persistente omologe. Mai multe formulări au fost propuse pentru vaccinurile HPV de generația a 2-a (vezi capitolul 8) însă cele mai promițătoare includ și imunogeni ai proteinelor virale timpurii (oncogenele virale) E6 și E7 (Christensen N. și colab., 2001). Adiția
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
țintă au masă corporală de două ori mai mică decât femeile 16-23 ani înrolate în primele trialuri clinice. VLP din vaccinuri sunt înalt imunogene chiar și în absența adjuvanților dar adjuvanții au rămas în formularea actuală pentru promovarea unui răspuns persistent. Imunogenitatea înaltă a celor două vaccinuri a fost probată în studiile Future II (Gardasil) sau Patricia (Cervarix). Ambele induc titruri mai mari de anticorpi homologi decât după infecția naturală. Valorile maxime ale titrurilor se înregistrază la 7 luni de la inițierea
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
studiile cu Gardasil s-a utilizat și o metodă radioimunologică (RIA) competitivă care măsoară anticorpii virus neutralizanți în ser (Garland S.M. și colab., 2007). Eficiența vaccinării nu se apreciază numai prin seroconversie. Un alt criteriu de evaluare este prevenirea infecției persistente. Majoritatea modificărilor celulare induse de persistența HPV sunt tranzitorii, 90% regresând spontan în 12-36 de luni odată cu eliminarea virusului de către răspunsul imun celular. Apariția răspunsului imun umoral la nivel local (IgG și IgA), în țesut, nu se corelează cu eliminarea
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
IgA), în țesut, nu se corelează cu eliminarea virusului, dar nivelurile sistemice ale IgA specifice HPV au fost corelate cu eliminarea acestuia. În schimb, apariția anticorpilor de tip IgG și IgM la nivel sistemic a fost asociată cu infecțiile HPV persistente. Tendința de regresie a infecției HPV este invers corelată cu severitatea bolii și numai un grup restrâns de paciente (circa 12 %) cu displazie severă dezvoltă cancer invaziv. Incidența ridicată și persistența prelungită a leziunilor intraepiteliale la femeile cu imunitate scăzută
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
Imunitatea consecutivă vaccinurilor HPV este limitată numai la antigenele incluse în vaccin. Principalul scop al vaccinării HPV este reducerea incidenței carcinomului de col uterin invaziv și a leziunilor precanceroase. Scopul secundar al vaccinurilor este reducerea celorlalte cancere etiologic asociate infecției persistente HPV 16/18: adenocarcinomul invaziv de col uterin, carcinomul vulvar, carcinomul vaginal, carcinomul anal invaziv. Pentru vaccinul tetravalent este menționată și reducerea incidenței verucilor ano-genitale benigne asociate infecției HPV 6/11. Vaccinarea HPV asigură prevenția (profilaxia) primară a cancerului de
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
acceptată a fost o combinație de criterii clinice și de laborator. Criteriile clinice au fost prevenirea leziunilor displazice de gravitate moderată sau severă evaluate prin citologie și determinate de genotipurile incluse în vaccin. Criteriile de laborator au fost absența infecției persistente cu genotipul din vaccin, infecție definită ca două teste ADN HPV pozitive cu același genotip într-un interval de 6-12 luni. Nu s-a adoptat criteriul achiziționării unei infecții noi pentru că multe primoinfecții HPV, atât cu genotipuri slab oncogene cât
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
un interval de 6-12 luni. Nu s-a adoptat criteriul achiziționării unei infecții noi pentru că multe primoinfecții HPV, atât cu genotipuri slab oncogene cât și cu cele înalt oncogene sunt tranzitorii, se vindecă spontan. Figura 21 indică relația dintre infecția persistentă și riscul oncogen. Un sfert din femeile cu teste ADN HPV 16 pozitiv repetat (poz/poz) au leziuni progresive care avansează către CIN3 după 10 ani de urmărire în timp ce femeile neinfectate (neg/neg) sau care au vindecat spontan infecția (poz
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
Sharp & Dohme (MSD) poate preveni cancerul de col uterin, leziunile precanceroase, verucile genitale și alte afecțiuni cauzate de cele 4 tipuri de HPV (6, 11, 16 și 18). Eficiența este de 100% în infecțiile CIN2-3 și de 94% în infecțiile persistente (Mao și colab., 2006). Vaccinul tetravalent a primit licența în SUA, în iunie 2006 iar în Uniunea Europeană, în septembrie 2006. În acest moment este licențiat în majoritatea țărilor (ESGO Statement on Cervical Cancer Vaccination, 2007. În România, vaccinul se comercializează
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
aluminiu, precum și clorură de sodiu, L-histidin, polisorbat 80, borat de sodiu și apă pentru injectare. Cervarix® este un vaccin bivalent produs de GlaxoSmithKline; protejază numai împotriva genotipurilor HPV16/18 cu o reducere de 92% a citologiilor anormale, 94-100% în infecția persistentă, și o seropozitivitate la 4-5 ani de 98% (Constane și colab., 2006; Harper și colab., 2006). O doză Cervarix® (0,5 ml) conține: 20 µg proteină L1 HPV16, 20 μg proteină L1 HPV18 și sistemul adjuvant ASO4 alcătuit din: 50
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
Obiectivele primare de eficiență au inclus leziuni vaginale și vulvare determinate de HPV 6, 11, 16 sau 18 (veruci genitale, VIN, VaIN) și CIN de orice grad, CIN 2/3 și AIS determinate de HPV 16 sau 18 și infecții persistente determinate de HPV 6/11/16/18. Combinații predefinite ale studiilor de fază II și III au fost utilizate pentru a îmbunătăți precizia eficacității observate. Studiile care să evalueze prevenirea cancerelor de col nu sunt fezabile deoarece scopul este de
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]