1,065 matches
-
moștenit gena susceptibilității la retinoblastom, cele mai multe dintre ele rămân neafectate și funcționează normal, astfel că numai o mică parte dintre ele devin neoplazice. Rezultă deci că, la nivel celular, moștenirea genei de susceptibilitate la retinoblastom nu este suficientă pentru transformarea neoplazică, fiind necesară apariția și a altor alterări genomice, pentru a fi exprimat un fenotip pe deplin tumoral (Cooper, 1995). În forma ereditară a retinoblastomului, primul eveniment determinant al condiției patologice manifeste apare în linia germinală a părintelui, iar cel de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Homozigozitarea a fost evidențiată experimental, utilizându-se analiza esterazei D sau alți markeri moleculari (markerii A1 și A2), în celule somatice normale și în celule din retinoblastom, aparținând aceluiași pacient. Celulele normale sunt heterozigote pentru esteraza D, iar în celulele neoplazice apare numai una dintre alelele genei esterazei D. Astfel, retinoblastomul este asociat cu trecerea de la heterozigoție la homozigoție pentru gena esterază D, marker genic strâns lincat cu gena susceptibilității la retinoblastom sau pentru markerii moleculari A1 și A2 (vezi fig
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
era totdeauna prezent în celulele tumorale. Thaddeus Druja și colaboratorii (1986) au realizat un screening al retinoblastomului cu probe derivate din regiunea 13q14, identificând tumori cu deleții homozigote de cel puțin 25 Kb. Astfel, s-a înțeles neambiguu asocierea dezvoltării neoplazice cu deleția și implicit cu pierderea completă a funcției normale a genei rb1+. În acest caz, dezvoltarea tumorală este consecința inactivării sau pierderii ambelor copii ale genei de susceptibilitate la retinoblastom. S-a definit astfel o nouă clasă de gene
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a funcției normale a genei rb1+. În acest caz, dezvoltarea tumorală este consecința inactivării sau pierderii ambelor copii ale genei de susceptibilitate la retinoblastom. S-a definit astfel o nouă clasă de gene care dacă își pierd funcția, condiționează transformarea neoplazică. Aceasta este clasa genelor supresoare de tumori, din care face parte și gena de susceptibilitate la retinoblastom, desemnată rb1. Au fost identificate numeroase alte GST-uri cu localizare posibilă în 3p (fig. 21.15) implicate în cancere de plămâni și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
familial cu microsateliții strâns lincați lor. Mutațiile acestor gene în condiție heterozigotă în linia germinală, condiționează transmiterea dominantă a predispoziției la sindromul Lynch I. În celulele tumorale, ambele copii ale genelor MRS sunt defecte, dar în celulele normale ale pacienților neoplazici, structura genetică pentru sistemul MRS este heterozigotă, adică prezintă una dintre copiile genei MRS normală și cea de a doua în stare mutantă. Faptul dovedește încă o dată justețea modelului Knudson, care afirmă că trebuie să se realizeze un al doilea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
se corelează cu tipul tumorii, având caracter clonal. Alterările secundare sunt consecința stării de instabilitate genomică care însoțește condiția de transformare malignă a celulei și se adaugă celor primare, în cursul evoluției tumorale. În sfârșit, în fazele avansate ale evoluției neoplazice, apar alterări terțiare care constau în remanieri neobișnuite, bizare, ale complementului cromozomal, asociate cu variații numerice și rearanjări cromozomale care nu mai au caracter clonal, constituind elemente care definesc așa numitul „ZGOMOT CITOGENETIC” ce sugerează precara stabilitate genomică care însoțește
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
generale, mecanismele moleculare ale modificărilor cromozomale specifice neoplaziilor umane, confirmându-se după aproape un secol, ideea profetică a lui Th. Boveri, privitoare la implicarea mutațiilor cromozomale din genomul celulelor somatice, în geneza malignizării celulare. Prima anomalie cromozomală a unei boli neoplazice umane a fost identificată într-o leucemie. Faptul nu este întâmplător, deoarece prin natura sângelui, aceea de suspensie celulară și ușurința de a se procura și preleva sânge ca material biologic precum și aceea de a fi prelucrat citogenetic, neoplaziile hematologice
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
celulele normale (Unakul și colab., 1973; Röhme și Heneen, 1982). Fenomenul PCC poate fi cauzat și de fuziunea celulară spontană în anumite neoplazii sau prin asincronia în evoluția ciclului de condensare-decondensare a micronucleilor, proces ce are loc frecvent în celulele neoplazice. Rezistența la terapia neoplaziilor poate fi evaluată prin metode citogenetice. Prezența DM și HSR în celulele neoplazice ca și absența leziunilor cromozomale, după aplicarea terapeuticii, pot fi considerate ca indicii ale rezistenței celulelor tumorale față de agenții antitumorali (Goldie și Coldman
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fuziunea celulară spontană în anumite neoplazii sau prin asincronia în evoluția ciclului de condensare-decondensare a micronucleilor, proces ce are loc frecvent în celulele neoplazice. Rezistența la terapia neoplaziilor poate fi evaluată prin metode citogenetice. Prezența DM și HSR în celulele neoplazice ca și absența leziunilor cromozomale, după aplicarea terapeuticii, pot fi considerate ca indicii ale rezistenței celulelor tumorale față de agenții antitumorali (Goldie și Coldman, 1984). Cercetările moderne, bazate pe tehnici moleculare precum hibridizarea moleculară in situ, permit detectarea secvențelor omoloage din
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
foarte timpuriu al evoluției maligne, pe când manifestările citogenetice grosiere și deci „vizibile” reprezintă semne mai probabile ale unui stadiu mult mai avansat al neoplaziei. Heilbron și colaboratorii (citați de Gebhart, 1987) au afirmat rolul inițiator al amplificării genice în procesul neoplazic. Nivelul de amplificare a unor oncogene în neoplazii umane este variabil pentru diferite protooncogene (tabelul 23.5). De îndată ce s-a realizat detectarea unui pattern specific de markeri cromozomali, în leucemiile secundare precum și în leucemiile persoanelor expuse ocupațional la substanțe toxice
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
umane. Dar, rolul modificărilor cromozomale în etapele primare ale transformării maligne, în celulele umane nu a fost suficient de bine înțeles și argumentat, prin studii experimentale standardizate. Cercetările lui Mitelman (1986) au identificat și anomalii structural cromozomale singulare în celulele neoplazice, ceea ce sugerează rolul pe care îl joacă modificările cromozomale specifice, în procesul de transformare. De un interes particular sunt rearanjările comune, întâlnite în diferite neoplazii cu origine în diferite tipuri celulare, așa cum sunt 1q 21 - 23; 3p 21 - 25; 8q
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
XX. Recunoașterea faptului că majoritatea neoplasmelor prezintă modificări citogenetice vizibile a contribuit la acceptarea generală a punctului de vedere că modificările genetice somatice joacă un rol important în tumorigeneză. În plus, demonstrarea faptului că într-o anumită tumoră toate celulele neoplazice prezintă adesea o aceeași modificare cariotipică sau modificări înrudite a stat la baza enunțării concluziei că majoritatea tumorilor derivă dintr-o singură celulă transformată malign, căreia modificarea genetică specifică somatică i-a conferit avantajul selectiv de a se extinde ca
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în tumorile mai avansate decât în cele inițiale a permis să fie mai bine înțeles procesul de progresie tumorală, constatându-se că tumorile devin mai agresive cu trecerea timpului datorită apariției în masa de celule ale tumorii a unor clone neoplazice de subpopulații de celule cu modificări genetice adăugate celor inițiale, având loc o veritabilă evoluție clonală, cele mai multe dintre aceste variante genetice nesupraviețuind, dar unele dintre ele dobândind avantaj suplimentar de creștere, devenind predominante. Heterogenitatea genetică a componentelor celulare ale tumorii
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
atât de tip AML, cât și de tip ALL (Heerema și colab., 1994). Interesul pentru astfel de translocații a fost suscitat de constatarea că la pacienții tratați pentru o tumoră primară apare, ulterior tratamentului, leucemie. Consecința nefericită a tratamentului pacienților neoplazici, în special al celor care au fost supuși radioterapiei sau/și chimioterapiei, este că unii dintre ei dezvoltă leucemie acută secundară, de obicei AML. Majoritatea acestor pacienți fuseseră tratați cu agenți alkilanți care lezează ADN. În astfel de cazuri, s-
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
neoplazie mamară la 48 de ani și ovariană la 50 de ani (Ramus și colab., 1997). Majoritatea mutațiilor identificate în genele supresoare de tumori, care cresc riscul de malignizare, sunt de tip recesiv. Din această cauză, pentru a condiționa transformarea neoplazică a celulelor, este necesară apariția mutației în ambele alele ale genei supresoare de tumori dintr-o celulă normală. Mutațiile determină trunchierea sau abolirea sintezei proteinei codificate de gena normală sau inactivarea funcțiilor sale. Mutația moștenită prin linia germinală este adesea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a cancerului și prognoza acestuia (Wong și colab., 1999; Belinsky și colab., 1998). În prezent, analiza hipermetilării ADN constituie o cale promițătoare în monitorizarea debutului și progresiei maladiei canceroase (Baylin și Herman, 2000). Studiul genelor care sunt silențiate în celulele neoplazice este de o importanță majoră pentru înțelegerea mecanismelor care contribuie la inițierea și menținerea fenotipului canceros. De asemenea, aceste cercetări ar putea servi la înțelegerea mecanismelor de inițiere și menținere a silențierii genice, precum și a modalităților de împachetare și decompactare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
domenii de legare la ADN. Familia de gene HMG-I cuprinde proteinele HMG-I, -Y și -C. HMG-I și -Y sunt produșii aceleiași gene, rezultați prin splicing alternativ. Cantitățile crescute ale acestor două proteine au fost corelate cu transformarea neoplazică (cancer de prostată, tiroidă, cancer de sân) (Bussemakers și colab., 1991; Giancotti și colab., 1985). Supra-exprimarea genei HMG-I/Y este de asemenea asociată cu abilitatea liniei celulelor de prostată de la șobolan să metastazeze, fiind propus ca un posibil marker
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
descendenți transgenici care conțin constructul MMTV/myc, integrat în ADN din linia germinală. Doi dintre șoarecii transgenici rezultați, precum și descendenții lor au dezvoltat carcinoame mamare. Aceasta a reprezentat prima dovadă experimentală a capacității unei oncogene celulare de a induce boala neoplazică, la un animal intact, normal. Dar, apariția tumorii s-a produs după o perioadă de latență lungă de câteva luni, ceea ce denotă existența unor etape multiple în patogeneză. În plus, deși toate celulele acestor animale conțin transgena MMTV/myc, o
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
imunitari. Diminuarea reactivității imunitare pe cale naturală sau artificială este însoțită de creșterea incidenței neoplaziilor. Imunosupresia naturală este mediată de limfocitele Ts. Antigenele tumorale par să activeze mai ușor celulele Ts decât limfocitele Th. Limfocitele Ts sunt mai numeroase la pacienții neoplazici și pot să represeze răspunsul imun până la ineficiență totală. Reactivitatea imunitară poate diminua datorită mascării antigenelor tumorale. De exemplu, sialomucina de pe suprafața celulelor unor tumori formează un glicocalix abundent care maschează antigenele tumorale și le face inaccesibile recunoașterii imunitare și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de imunocaptare urmată de analiza „DNA microarrays” pentru identificarea profilului de metilare al cromozomilor umani. La nivelul genomului celulelor primare și transformate s-a identificat o hipometilare genomică extensivă a regiunilor sărace în gene (Weber și colab., 2005). În timpul dezvoltării neoplazice au fost raportate trei grade de hipometilare ale ADN genomic, care cresc direct proporțional cu progresia leziunilor canceroase, de la proliferarea benignă a celulelor la cancerul invaziv (Fraga și colab., 2004). Pentru mecanismele hipometilării sunt notabile două exemple: activarea PAX2 și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fost asociată cu expresia alelei materne a genei, determinată de hipermetilarea și reducerea expresiei copiei materne a locusului H19. Deși nu este clar dacă pierderea imprinting-ului IGF2 sau a altor loci imprintați este o cauză sau o consecință a transformării neoplazice, totuși importanța IGF2 în cancerele umane este susținută de asocierea dintre sindromul Beckwith-Wiedemann (care prezintă expresia bialelică a IGF2) și diverse cancere umane. Imprinting-ul genetic și metilarea ADN sunt mecanisme importante de reglare a expresiei genice, identificarea pierderii imprinting-ului și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
relevat că vaccinarea cu celule producătoare de citokine poate afecta un situs privilegiat din punct de vedere imunologic, așa cum este sistemul nervos central, ceea ce are implicații importante în tratamentul tumorilor cerebrale prin imunoterapie. Clonele de celule B rezultate din transformarea neoplazică in vivo, exprimă determinanți idiotipici considerați ca antigene asociate tumorilor. În acest context, s-au produs vaccinuri ADN care codifică pentru secvențele regiunii variabile ce pot induce sinteza anticorpilor anti-Id (Hawkins și colab., 1993, 1994). A fost obținut un ADN
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
nu numai asociat suprafeței celulelor maligne, dar trece și în sânge la 60-80% dintre pacienții cu neoplazie de colon. Probabil că această antigenă favorizează metastazarea celulelor maligne. Nu se cunoaște mecanismul prin care CEA ajunge în sânge. Din sângele pacienților neoplazici, CEA sintetizat de celulele maligne este epurat la nivelul ficatului. De aceea, cele mai mari concentrații de CEA apar la neoplazicii cu insuficiență hepatică (metastaze hepatice, ciroze). CEA este p antigenă nespecifică, deoarece poate să apară în concentrații mici (10
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
această antigenă favorizează metastazarea celulelor maligne. Nu se cunoaște mecanismul prin care CEA ajunge în sânge. Din sângele pacienților neoplazici, CEA sintetizat de celulele maligne este epurat la nivelul ficatului. De aceea, cele mai mari concentrații de CEA apar la neoplazicii cu insuficiență hepatică (metastaze hepatice, ciroze). CEA este p antigenă nespecifică, deoarece poate să apară în concentrații mici (10 ng/ml), în sângele unor pacienți cu maladii nemaligne: la cei cu ciroză alcoolică a ficatului sau cu insuficiență renală, astfel
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fie un răspuns imun mediat de celule T, ambele fiind potențial implicate în respingerea tumorilor. Vaccinarea genetică apare ca un domeniu nou al medicinii moderne, din care cauză sunt puține încercările clinice de inoculare directă a vaccinurilor ADN în pacienții neoplazici, aceasta realizându-se până acum, în special la cei aflați în stadii avansate sau la cei rezistenți la terapia tradițională. Cercetările lui S.A. Rosenberg (1985-1996) au fost deschizătoare de drum în terapia genică. Testele clinice timpurii au demonstrat că incubarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]