930 matches
-
circa 50% din energia produsă. În condiții de frig, o mare parte din energia produsă suplimentar, peste metabolismul bazal, poate fi folosită pentru termogeneză. Calculul randamentului energetic este apreciat la 70% (energie transformată în ATP și utilizată ulterior), întrucât decuplarea oxidativă pentru termogeneză este un proces obligatoriu pentru viețuitoarele homeoterme și nu o risipire inutilă a energiei. Mai mult, câștigul ponderal excesiv înregistrat la unele persoane s-ar putea datora unei „eficiențe energetice crescute”, prin hipoexprimarea proteinelor decuplante în țesutul adipos
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92249_a_92744]
-
celulele sunt capabile să folosească glucoza ca substrat energetic. Creierul este un organ dependent de glucoză, întrucât acizii grași nu pot trece bariera hemato-encefalică. Unele celule speciale (eritrocitele, medulara renală, celulele retiniene) depind de glucoză întrucât ele nu posedă aparatul oxidativ (sunt lipsite de mitocondrii), sursa de ATP fiind exclusiv glicoliza anaerobă. În perioadele interalimentare, pentru câteva ore glucoza poate fi eliberată din cele 80-90 g de glicogen prezente în ficat. Ulterior, glucoza provine din neoglucogeneza hepatică, folosind ca materie primă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92249_a_92744]
-
interalimentare, pentru câteva ore glucoza poate fi eliberată din cele 80-90 g de glicogen prezente în ficat. Ulterior, glucoza provine din neoglucogeneza hepatică, folosind ca materie primă proteinele musculare. Acizii grași sunt folosiți preferențial de țesuturile care au un metabolism oxidativ mitocondrial intens, precum ficatul, mușchii, inima, cortexul renal, celulele β pancreatice și altele. În celulele β pancreatice, utilizarea glucozei și acizilor grași are o semnificație suplimentară. Aceștia reprezintă o sursă de energie esențială pentru sinteza celor 1-2 g de insulină
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92249_a_92744]
-
punem cap la cap mai multe observații pentru a ne explica tulburarea energetică profundă din T2DM. Datorită hiperglicemiei (impusă fortuit ca marker al diabetului), tulburarea metabolismului lipidic a fost studiată mult mai târziu. Metabolismul energetic înseamnă în primul rând fosforilările oxidative generatoare de ATP, iar acestea înseamnă funcția mitocondrială (5, 8). Ca organite minuscule, cu particularități legate de tipul de celule în care au fost studiate, analiza lor detaliată nu a fost posibilă decât în ultimii ani. Când vorbim despre metabolismul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92249_a_92744]
-
pentru acest concept. Ei constată că, la descendenții tineri, slabi și aparent sănătoși ai părinților cu T2DM, se poate pune în evidență o tulburare în metabolismul intramiocitar al acizilor grași, care poate fi produs de un defect moștenit în fosforilarea oxidativă mitocondrială. Acest defect poate fi dat de o scădere a volumului și/sau numărului de mitocondrii, care la rândul său poate fi explicat prin scăderea raportului dintre tipul I și tipul II de fibre musculare (tipul I funcționând pe baza
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92249_a_92744]
-
poate fi dat de o scădere a volumului și/sau numărului de mitocondrii, care la rândul său poate fi explicat prin scăderea raportului dintre tipul I și tipul II de fibre musculare (tipul I funcționând pe baza unui intens metabolism oxidativ). Acest punct de vedere ar putea fi susținut de constatarea că cel mai bun predictor al apariției T2DM, printre descendenții părinților purtători ai acestei boli, este insulinorezistența musculară (31). Insulinorezistența ar fi deci tulburarea primordială în diabetogeneză (4, 14, 15
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92249_a_92744]
-
al transcrierii unor enzime esențiale pentru β-oxidarea mitocondrială a acizilor grași, posibila tulburare primară din T2DM ar putea fi la acest nivel (mitocondrial). În consecință, defectul primar („nodul gordian”, cum îi spune Taylor) ar putea fi identificat la nivelul fosforilării oxidative mitocondriale, generatoare de insulinorezistență în mușchi. Insulinorezistența ar fi, de fapt, tulburarea căreia secreția β-celulară ar trebui să-i facă față. Când capacitatea secretorie β-celulară este limitată (caracteristică genetic determinată), după un timp, diabetul va apare. Tulburarea primară în oxidarea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92249_a_92744]
-
și câștigul ponderal asociat T2DM. Această ipoteză este susținută de faptul că aceleași tulburări bioenergetice mitocondriale pot fi întâlnite atât în T2DM cât și în obezitate (11). Inactivitatea (sedentarismul), ca factor diabetogen, poate fi explicată, de asemenea, prin afectarea metabolismului oxidativ mitocondrial. Aceeași tulburare se întâlnește și în procesul îmbătrânirii, în care sinteza de ATP în mușchi scade (20, 21). În fine, atât mușchiul cât și celula β (două celule bogate în mitocondrii) pot moșteni un defect comun, convergent pe diabetogeneză
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92249_a_92744]
-
anului 2004 și nu la începutul lui, sunt convins că spațiul acordat structurii și funcției acestui „carburator” al organismului, ar fi fost mult mai mare. Întregul capitol al generării speciilor de radicali liberi implicați în ceea ce a fost numit „stresul oxidativ” se referă direct la procesele care se desfășoară la nivel mitocondrial (5, 8). 12. O predicție personală La începutul acestui mileniu, pe baza unei experiențe clinice de peste trei decenii în domeniul diabetologiei, îmi permit să fac două previziuni legate de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92249_a_92744]
-
indicatori mai apropiați de tulburarea fundamentală, care este secreția de insulină și, poate, de unele defecte genetice în metabolismul energetic mitocondrial. Nu este exclusă nici dezvoltarea unui parametru simplu și ușor de determinat, care să indice intensitatea și mărimea stresului oxidativ, care însoțește sine qua non disfuncțiile majore ale metabolismului energetic al organismului. Rolul determinării HbA1c pentru precizarea diagnosticului va trebui mai bine precizată. Într-o perspectivă mai îndepărtată, un indicator al disfunției endoteliale va selecta din timp pacienții aflați la
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92249_a_92744]
-
cu factorii de mediu este ilustrată convingător de riscul crescut de CP la subiecții cu deleția homozigotă GSTT1, mari fumători (OR=5,0). Se cunoaște faptul că enzimele codificate de gena GSTT1 au acțiune protectoare față de peroxidarea lipidică și stresul oxidativ și, în consecință, subiecții cu genotipul nul GSTT1 sunt expuși la acțiunea produșilor de peroxidare lipidică și la alterațiile produse de stresul oxidativ, care determină o serie de modificări care cresc riscul de CP: creșterea frecvenței mutațiilor, anomalii cromozomiale, perturbări
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
Se cunoaște faptul că enzimele codificate de gena GSTT1 au acțiune protectoare față de peroxidarea lipidică și stresul oxidativ și, în consecință, subiecții cu genotipul nul GSTT1 sunt expuși la acțiunea produșilor de peroxidare lipidică și la alterațiile produse de stresul oxidativ, care determină o serie de modificări care cresc riscul de CP: creșterea frecvenței mutațiilor, anomalii cromozomiale, perturbări ale controlului ciclului celular, presiune selectivă asupra clonei tumorale [23]. Prin extrapolarea datelor obținute pe cohorte reprezentative numeric de pacienți cu CP se
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
polimorfismul ADH și ALDH, cu o creștere a riscului de CP pentru genotipurile ALDH2 Lys+, ADH1B His/His sau ADH1C Arg/Arg, dar nu și pentru genotipurile ALDH2 Glu/Glu sau ADH1B Arg [33]. GENE IMPLICATE ÎN ACTIVITATEA ANTIOXIDANTĂ Stresul oxidativ este implicat în carcinogeneza pancreatică, iar expresia enzimelor antioxidante: superoxid dismutaza (SOD) și catalaza (CAT) este scăzută în țesutul tumoral pancreatic [34]. Homozigotismul (Val 16 Val) sau heterozigotismul (Ala16 Val) pentru polimorfismul SOD2 rs 4880 au un risc cu 43
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
Calea BER (base excision repair) este cea mai studiată în epidemiologia CP. Ea reprezintă unul dintre cele mai importante mecanisme de reparare a unei singure baze și a unei singure rupturi a ADN-ului monocatenar, care se produc în urma stresului oxidativ sau a proceselor inflamatoare. Calea BER cuprinde mai multe gene: XRCC1 (x-ray repair complementing group 1), endonucleaza apurinică/ apirimidinică (APEX1), 8-oxoguaninaDNA glicozilaza (OGG1), PARP1, diferite ligaze. În privința XRCC1, s-au identificat două variante genetice: rs1799782 (C>T) și rs25487 (G
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
de CP [40]. Interacțiunea genă-genă este evidențiată de creșterea riscului de CP la subiecții cu polimorfismele GSTT1/GSTM1 nule, combinate cu variantele genotipului XRCC1: Gln399Gln sau Arg399Gln [9, 25]. OGG1(8-oxoguanine DNA glycosylase) Intervine în mecanismul BER prin îndepărtarea leziunilor oxidative ale ADN [42]. S-a evidențiat o creștere a riscului de CP la subiecții cu polimorfismul hOGG1. Purtătorii variantei alelice 326 Cys a polimorfismului hOGG1 rs1052133 au un risc crescut de CP față de purtătorii alelei sălbatice (326 Ser): Ser/Cys
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
granulele secretorii are loc prin creșterea translației moleculelor mRNA deja transcrise în celula β. Transcripția insulinei (în ribozomi) estre reglată de regiunea promotoare a genei (~ 400 nucleotide). Creșterea concentrației glucozei în insulele Langerhans stimulează producția de ATP pe calea metabolismului oxidativ mitocondrial. Atât sinteza proinsulinei, cât și procesul exocitozei se fac cu consum energetic. Mitocondria este implicată în secreția de insulină prin 2 mecanisme: prin capacitatea de a „percepe” nivelul O2 din celule și prin producerea și apoi exportul extramitocondrial al
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
din structura lipidelor. Procesul se desfășoară în toate țesuturile, dar țesutul adipos reprezintă principalul sediu de stocare (și degradare) a lipidelor. Atomii de carbon necesari sunt furnizați de acetil-CoA format în mitocondrie din glucoză prin glicoliză la piruvat și decarboxilarea oxidativă a acestuia. Acizii grași rezultați au întotdeauna număr par de atomi de carbon. Biosinteza acizilor grași este un proces citosolic ce cuprinde mai multe procese care se desfășoară și anume: (1) sinteza „de novo” de acid palmitic, (2) elongarea acidului
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92237_a_92732]
-
echipamentul enzimatic necesar sintezei de colesterol, dar ficatul și intestinul dețin primele locuri. Ficatul este furnizorul principal de colesterol pentru țesuturile extrahepatice. Materia primă pentru sinteza colesterolului este acetil-CoA. Sursele de acetil-CoA sunt: glucoza (din glicoliză la piruvat și decarboxilare oxidativă), acizii grași (prin beta-oxidare) și unii aminoacizi (după transaminare și modificări ale catenei laterale). Biosinteza colesterolului se desfășoară în mai multe etape, cele mai importante fiind primele două: sinteza hidroxi-metil-glutaril-CoA (HMG-CoA) din condensarea a trei molecule de acetil-CoA și transformarea
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92237_a_92732]
-
substrat energetic (eritrocitul). Oxidarea completă a unui acid gras se realizează în trei etape, dintre care doar prima (beta-oxidarea, ciclul sau spirala lui Lynen) este specifică fazei catabolice a acizilor grași, celelalte două (ciclul respirator și lanțul respirator) fiind căi oxidative terminale comune pentru toate tipurile de substrate energogene (glucide, lipide și proteine). Pentru a putea fi folosiți în procesele metabolice (în acest caz de catabolism) acizii grași trebuie „activați” la esteri ai coenzimei A. Activarea are loc în citosol (pe
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92237_a_92732]
-
celulară. În acest ciclu rolul esențial revine unei enzime numite gama-glutamil-transpeptidaza (γGT), localizată în membrană. 2.3.2. Catabolismul intrahepatocitar al aminoacizilor. Ficatul are o importanță esențială în procesele catabolice ale aminoacizilor deoarece este singurul organ în care prin dezaminare oxidativă (adică o reacție de transaminare combinată cu o reacție de dehidrogenare) aminoacizii sunt transformați în cetoacizi iar amoniacul rezultat este incorporat în uree, în cadrul ciclului ureogenetic. După cum am arătat, singura utilizare a amoniacului este pentru sinteza de aminoacizi neesențiali. Surplusul
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92237_a_92732]
-
allosteric. Procesul este intens energofag (o moleculă de uree necesită scindarea a patru legături macroergice) dar totuși foarte util deoarece pentru uree nu există prag renal de eliminare. În final, trebuie menționat că ficatul participă în mică măsură la catabolismul oxidativ al aminoacizilor alifatici cu catenă laterală (leucină, izoleucină, valină). Activitatea enzimelor implicate în degradarea acestora, ca și captarea lor la nivel hepatic este mult redusă (spre deosebire de mușchi, rinichi, țesut adipos sau creier). 3. Efectul hiperglicemiei cronice asupra producției hepatice de
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92237_a_92732]
-
Henquin (82), unul din oamenii de știință ce au dedicat decenii de cercetare acestei celule, a schițat și secvențele funcționale ale insulinosecreției: intrarea glucozei în celulă prin difuziune facilitată; activarea glucokinazei; fosforilarea glucozei și declanșarea glicolizei anaerobe și apoi aerobe (oxidative) în ciclul Krebs; creșterea raportului ATP/ADP; închiderea canalelor KATP; depolarizarea membranei celulare; deschiderea canalelor CaVOLT; influxul intracelular de Ca+2; creșterea concentrației Ca+2 liber din citoplasmă; activarea mașinăriei exocitotice. Toate aceste etape vor fi descrise în detaliu ulterior
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
cea mai importantă, iar pe de altă parte - „proteinele de întreținere”, adică de reglare ale celulei). Interesant, în acest proces leucina pare a juca un rol important prin acțiunea sa de „secretagog”, via metabolizarea sa în mitocondrie pe calea decarboxilării oxidative și prin abilitatea ei de a stimula alosteric glutamat-dehidrogenaza β-celulară. Nu este exclus ca procesele intra-β-celulare induse de activarea receptorilor insulinici β-celulari să fie mai intense în condițiile hiperglicemiei. Calea „secundară” de semnalizare intra-β-celulară este independentă de canalele KATP. Această
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
în celula β în T1DM. Tratarea celulelor β cultivate cu oxid nitric produce stres în reticulul endoplasmic, probabil prin depleția stocurilor de calciu prezente aici (prin inhibarea pompei Ca+2-ATP-azică denumită SERCO, din reticulul endoplasmic). Această observație sugerează că stresul oxidativ din reticulul endoplasmic poate juca un rol semnificativ în procesul distructiv β-celular, întâlnit în T1DM. Acest mecanism însă, prezent în condițiile asocierii altor defecte genetice decât cel autoimun, poate contribui, de asemenea, în patogenia T2DM (79). În ultimii ani, în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
treacă molecule < 5000 Da, incluzând metaboliții energetici. Membrana internă este permeabilă selectiv. Ea este, în general, impermeabilă la anioni și cationi, cu excepția protonilor pompați de lanțul transportului de electroni. Procesele care au loc la acest nivel stau la baza fosforilărilor oxidative producătoare de energie. Aici este plasată proteina mitocondrială trifuncțională, care este alcătuită din trei enzime implicate în β-oxidarea esterilor de Acetil-CoA cu lanț lung: 2-enoil-CoA-hidratază, 3-hidroxiacil CoA dehidrogenaza și 3-ketoacil-CoA-tiolaza. În membrana mitocondrială internă au fost identificate, de asemenea, canale
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]