976 matches
-
criminology: a text Book, partea a II-a, The International Library of Sociology, Routlege, Londra. Marlowe, D.B., Patapis, N.S., DeMatteo, D.S. (2003), "Amenability to treatment of drug offenders", în Federal Probation, 67, pp. 40-46. Maximilian, C., (1988), Selecția naturală și polimorfism, Editura Academiei RSR, București. Mănoiu, F., Epureanu, V. (1996), Asistența socială în România, Editura All, București. McNeely, C.A, Nonnemaker, J.M., Blum, R.W.(2002), "Promoting Student Connectedness to School: Evidence from the National Longitudinal Study of Adolescent Health", în
Devianța socială la tineri. Dependența de substanțe by Mihaela Rădoi () [Corola-publishinghouse/Science/84967_a_85752]
-
1 a unui mare număr de gene care codifică diferite proteine, cu rol posibil în mecanismul etiopatogenic de distrugere a celulelor ?. Astfel, în final am analizat 32 alele HLA (clasa I și a II-a) și alte 40 de polimorfisme de tip SNP din 19 gene. Genotiparea propriu-zisă a fost făcută cu ajutorul tehnicii SSP-PCR care ne-a permis să tipăm un mare număr de alele HLA clasa I și a II-a, alele ale genei insulinei și ale tuturor genelor
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
DQ2 și DQ8) este mult mai mică comparativ cu alte țări, existând un paralelism între frecvența acestora și incidența DZ tip 1. 10.2. IDDM2 - GENA INSULINEI, CROMOZOMUL 11p15 Pentru lotul studiat din populația românească am ales să tipăm două polimorfisme de tip SNP (Single Nucleotide Polymorphism) ale genei insulinei de pe cromozomul 11p15. Este vorba de substituțiile -23 HphI A/T și +1127 PstI C/T care s-au dovedit a fi markei fideli ai locusului INS-VNTR, considerat a fi adevăratul
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
alelele -23 HphI T și +1127 PstI T se află în linkage disequilibrium aproape complet cu alelele de clasa III INS-VNTR (protectoare) (Bennett et al., 1995; Bennett et al., 1996; Bennett et al., 1997). Rezultatele analizei TDT pentru cele două polimorfisme tipate de noi au arătat o transmitere semnificativ crescută a alelelor -23 HphI A (80,95% transmitere, p=5x10-11) și +1127 PstI C (81,48% transmitere, p=4,3x10-9) de la părinți la probanzii diabetici. Spre comparație, transmiterea acelorași alele la
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
10.3. GENA ICAM-1, CROMOZOMUL 19p13 Dintre toate genele candidate testate de noi pe lotul de 204 familii din populația românească, după corecția valorii PTDT (conform metodei Bonferroni) am descoperit o asociere semnificativă cu DZ tip 1 doar pentru un polimorfism al genei ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule 1) de pe cromozomul 19p13. După cum am mai arătat, gena ICAM-1 este o genă candidată puternică pentru DZ tip 1, ea având importante funcții imunoreglatorii. În plus, o zonă de linkage cu DZ tip 1
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
definitivă a apariției diabetului (Hasegawa et al., 1994). În sfârșit, moleculele de ICAM-1 solubil exogen au un efect inhibitor important asupra dezvoltării diabetului autoimun la șoarecii NOD (Martin et al., 1998). Pentru lotul studiat din populația românească am tipat două polimorfisme: Polimorfismul din exonul 4 care constă din substituția A/G în poziția 657 și care determină modificarea Glutamină (G)/Arginină (R) în poziția 241 a lanțului de aminoacizi și polimorfismul din exonul 6 care constă din substituția A/G în
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
a apariției diabetului (Hasegawa et al., 1994). În sfârșit, moleculele de ICAM-1 solubil exogen au un efect inhibitor important asupra dezvoltării diabetului autoimun la șoarecii NOD (Martin et al., 1998). Pentru lotul studiat din populația românească am tipat două polimorfisme: Polimorfismul din exonul 4 care constă din substituția A/G în poziția 657 și care determină modificarea Glutamină (G)/Arginină (R) în poziția 241 a lanțului de aminoacizi și polimorfismul din exonul 6 care constă din substituția A/G în poziția
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
1998). Pentru lotul studiat din populația românească am tipat două polimorfisme: Polimorfismul din exonul 4 care constă din substituția A/G în poziția 657 și care determină modificarea Glutamină (G)/Arginină (R) în poziția 241 a lanțului de aminoacizi și polimorfismul din exonul 6 care constă din substituția A/G în poziția 1548 și care determină modificarea Acid Glutamic (E)/Lisină (K) în poziția 469 a lanțului de aminoacizi (Guja et al., 1999a). Analiza TDT a transmiterii alelelor ICAM-1 469 E
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
40%), deci o diferență de 9 procente între cele două loturi (Guja et al., 1999a). Pentru a confirma (sau infirma) rezultatele de mai sus, am încercat replicarea acestora și pe alte două populații. De aceea am realizat tiparea celor două polimorfisme ICAM-1 241G/R și 469 E/K pe un număr de 243 familii simplex și multiplex din Sardinia (941 subiecți, 264 probanzi diabetici) și 424 familii UK de tip multiplex (1888 subiecți, 904 probanzi diabetici) (Guja și Todd, date încă
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
469 E la probanzii diabetici a fost 47,99% (p=0,87) comparativ cu 52,73% transmitere la frații neafectați (p=0,27). De asemenea, nu am putut confirma rezultatele unui studiu din Japonia care a sugerat posibila asociere între polimorfismul ICAM-1 469 E/K cu DZ tip 1 de tip LADA dar nu și în cazul DZ tip 1 juvenil (Nishimura et al., 2000). Analiza celui de-al doilea lot de familii cu DZ tip 1 din România nu a
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
UK, Finlanda, SUA și Norvegia, a indicat că efectul alelei 469E este neutru iar alela 241R ar avea un rol protector (Nejentsev et al., 2003) și nu diabetogen așa după cum s-a observat pe familiile din România. În concluzie, analiza polimorfismelor ICAM-1 469 E/K și 241 G/R a stabilit posibila asociere a alelei 469 E cu DZ tip 1 pentru populația diabetică românească, datele trebuind însă a fi reconfirmate pe un lot mult mai mare de familii cu DZ
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
pe un lot mult mai mare de familii cu DZ tip 1. Având în vedere reconfirmarea acestei posibile asocieri pe un lot de familii din Sardinia (dar nu și pe familii de origine anglo-saxonă sau scandinavică), este posibil ca efectul polimorfismelor ICAM-1 să fie puternic influențat de alte caracteristici genetice ale populației studiate. Rezultatele noastre, corelate cu funcția cunoscută a ICAM-1 în răspunsul imun la om și cu implicarea sa în patogeneza DZ tip 1 la șoarecii NOD, sugerează puternic că
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
Astfel, molecula CTLA4 este exprimată pe suprafața limfocitelor T activate și limitează proliferarea acestora (Redondo și Eisenbarth, 2001). Totodată ea mediază negativ activarea celulelor T și favorizează apoptoza acestora. La nivelul exonului 1 al genei CTLA-4 a fost descris un polimorfism de tip SNP în poziția -49 ce constă din tranziția A/G și care antrenează substituția Tre/Ala în lanțul de aminoacizi. Alela -49 G a CTLA4 s-a dovedit a fi asociată cu DZ tip 1 pe un lot
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
UK și SUA (Nistico et al., 1996). Ulterior asocierea a fost confirmată pe un lot mare de familii din Franța, Spania și SUA (caucazieni și hispano-americani) (Marron et al., 1997). Pentru toate cele de mai sus am ales să testăm polimorfismul -49 A/G al genei CTLA4 pe lotul de 204 familii DZ tip 1 din România, rezultatele fiind publicate anterior (Guja et al., 2000b; Guja et al., 2002a). Analiza TDT a transmiterii alelelor CTLA4 -49 A/G a indicat o
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
lotul studiat. Totuși, repetarea aceluiași procent de transmitere pe un lot mai mare de familii DZ tip 1 din România ar fi crescut semnificativitatea statistică, sugerând o posibilă asociere a acestei alele cu DZ tip 1 pentru populația românească. Rolul polimorfismelor CTLA4 în susceptibilitatea pentru DZ tip 1 pentru populația din România a fost reconfirmat pe cel de-al doilea lot de familii românești. Astfel, analiza combinată a celor 423 de familii, alături de familii simplex și multiplex din UK, SUA, Norvegia
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
celor 423 de familii, alături de familii simplex și multiplex din UK, SUA, Norvegia, România și Finlanda (în total 3671 familii) (Ueda et al., 2003) pentru regiunea de 300 kbp de pe cromozomul 2q33 care conține genele CD28, CTLA-4 și ICOS, incluzând polimorfismul CT49 G/ A a confirmat rolul acestei gene în patogenia DZ tip 1. Rezultatele analizei genei CTLA4 pe familiile DZ tip 1 din România, coroborate cu cele obținute pe alte populații caucaziene, sugerează o contribuție redusă a IDDM12 la susceptibilitatea
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
Receptorul pentru Vitamina D (Vitamin D Receptor - VDR) devine o moleculă deosebit de interesantă în studiul patogenezei DZ tip 1, iar gena acestuia una din genele candidate puternice în susceptibilitatea pentru DZ tip 1. Gena VDR de pe cromozomul 12q12-14 prezintă numeroase polimorfisme de tip SNP la om. Astfel, la joncțiunea intronului 1 și exonu-lui 2 există o tranziție A/C care crează un codon de start (ATG) cu trei codoni înainte de situsul „fiziologic” de inițiere a transcripției și generează astfel o proteină
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
codon de start (ATG) cu trei codoni înainte de situsul „fiziologic” de inițiere a transcripției și generează astfel o proteină cu trei aminoacizi mai lungă (Gross et al., 1996). Această tranziție creează un situs recunoscut de enzima de restricție FokI, alelele polimorfismului fiind notate F și f (f este alela recunoscută de enzima de restricție). Alte polimorfisme induse de enzime de restricție în gena VDR sunt BsmI (alele b și B) și ApaI (alele a și A) în intron-ul 8. De asemenea
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
generează astfel o proteină cu trei aminoacizi mai lungă (Gross et al., 1996). Această tranziție creează un situs recunoscut de enzima de restricție FokI, alelele polimorfismului fiind notate F și f (f este alela recunoscută de enzima de restricție). Alte polimorfisme induse de enzime de restricție în gena VDR sunt BsmI (alele b și B) și ApaI (alele a și A) în intron-ul 8. De asemenea, există o substituție C/T „silențioasă” (care nu determină modificarea aminoacidului codificat) în exonul 9
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
silențioasă” (care nu determină modificarea aminoacidului codificat) în exonul 9 și care induce un situs TaqI (alele t și T). Pentru toate cele de mai sus am ales să tipăm pe lotul de familii DZ tip 1 din România alelele polimorfismelor FokI F/f, ApaI A/a și TaqI T/t ale VDR. Rezultatele analizei au fost publicate anterior (Guja et al., 2000 b, Guja et al., 2002a). Am descoperit o transmitere crescută a alelei FokI F la probanzii diabetici, (transmitere
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
la probanzi (transmitere 51,82%, pTDT = 0,37) (fig. 10.16), rezultat ce sugerează un posibil efect protector al acestei alele. Este de remarcat că deși rezultatul pare semnificativ statistic, după corecția pTDT conform metodei Bonferroni, p* > 1. Transmiterea alelelor polimorfismului ApaI la diabetici și frații neafectați ai acestora a fost similară, observându-se o tendință de transmitere crescută a alelei ApaI a la ambele loturi (55,67% transmitere la diabetici comparativ cu 56,03% la nediabetici). Mai multe studii privind
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
și frații neafectați ai acestora a fost similară, observându-se o tendință de transmitere crescută a alelei ApaI a la ambele loturi (55,67% transmitere la diabetici comparativ cu 56,03% la nediabetici). Mai multe studii privind eventuala asociere a polimorfismelor FokI, BsmI, ApaI și Taq1 ale VDR cu DZ tip 1 au sugerat un posibil efect protector al alelei TaqI T (McDermott et al., 1997; Pani et al., 2000). Acest rezultat este concordant cu observațiile noastre dar trebuie menționat totuși
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
T (McDermott et al., 1997; Pani et al., 2000). Acest rezultat este concordant cu observațiile noastre dar trebuie menționat totuși că asocierea nu a fost confirmată pe un lot de familii din SUA (Malecki et al., 2000). În concluzie, analiza polimorfismelor genei Receptorului pentru Vitamina D pe lotul de 204 familii din populația românească a sugerat un efect diabetogen al alelei FokI F și unul protector al alelei TaqI T. Rezultatul nu este semnificativ după corecția PTDT conform metodei Bonferroni. Totuși
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
protector al alelei TaqI T. Rezultatul nu este semnificativ după corecția PTDT conform metodei Bonferroni. Totuși, în cazul reconfirmării pe un lot mai mare de familii DZ tip 1 din România, rezultatele vor atinge semnificativitate statistică și vor susține implicarea polimorfismelor genei VDR în patogenia DZ tip 1 în România. 10.6. GENA NAcT2, CROMOZOMUL 8p21.3-23.1 După cum am arătat în capitolul dedicat factorilor de mediu posibil implicați în etiopatogenia DZ tip 1, există mai multe date privind posibila implicare
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
progresează spre DZ într-o perioadă de săptămâni sau luni (Kolb-Bachofen et al., 1988). Generarea în corpul uman in vivo a compușilor de tip N-nitrozo pornind de la nitrați este mediată de enzimele N-Acetil-Transferază (NAcT) 1 și 2. Au fost descrise polimorfisme de tip SNP la nivelul genelor NAcT care influențează nivelul de activitate enzimatică. Astfel, homozigoții wild type sunt acetilatori rapizi, iar indivizii care prezintă cel puțin o mutație sunt acetilatori lenți. Din acest motiv, genele NAcT sunt gene candidate funcționale
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]