885 matches
-
ras este amplificată de 5-10 ori, iar în carcinomul primar pulmonar, de colon și rect, protooncogena C-K-ras-2 este amplificată de 4-20 de ori (Watson și colab., 1987). Amplificarea protooncogenelor, cu instalarea stării de transformare malignă, poate fi rezultatul mecanismelor de remaniere cromozomală, consecință a fenomenelor de rupere-reunire cromozomală consecutivă acțiunii agenților mutageni. Dacă în urma unei translocații cromozomale, o protooncogenă este adusă în vecinătatea unui promotor activ, protooncogena va fi transcrisă cu o rată mult mai mare decât este transcrisă în mod
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și pe calea mutației punctiforme (deleții, adiții, inserții, substituții, inversii), care asigură modificarea calitativă a acesteia. Inserția virală asigură modularea cantitativă a transcrierii protooncogenei. Cele două alternative de conversie a unei protooncogene normale în oncogenă celulară nu se exclud reciproc. Remanierea cromozomală prin translocația unui segment terminal din cromozomul 1 uman, în cromozomul 2, în limfocitele B, are ca rezultat conversia protooncogenei c-myc din cromozomul 1, în oncogenă celulară, deoarece este transcrisă la nivel înalt sub influența promotorilor activi ai genelor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
celulare la producerea de leziuni în ADN. La nivel celular apar diferite dereglări cu efecte clinice încadrate în așa numitul sindrom de rupere cromozomală Nijmegen (McKusick 251260) precum și în alte condiții patologice (Gatti, 1998; Zhav și colab., 2000). Capitolul 23 REMANIERILE CROMOZOMALE - GENERATOARE DE „ZGOMOT CITOGENETIC” CU REZONANȚĂ ÎN ONCOGENEZA UMANĂ. SEMNIFICAȚIA SA ÎN PATOGENEZA ȘI PATOGNOMIA NEOPLAZIILOR LA OM Termenul de „zgomot citogenetic” este unul metaforic dar, ca orice metaforă, are o încărcătură semantică mult mai mare decât „clasicul” termen
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
SEMNIFICAȚIA SA ÎN PATOGENEZA ȘI PATOGNOMIA NEOPLAZIILOR LA OM Termenul de „zgomot citogenetic” este unul metaforic dar, ca orice metaforă, are o încărcătură semantică mult mai mare decât „clasicul” termen de aberații cromozomale. Termenul de rearanjament cromozomal sau cel de remaniere cromozomală prezintă deopotrivă semnificația apariției mutației la nivelul structurilor cromozomale și aduce în plus nuanța dinamicii evenimentului de modificare a organizării materialului genetic, a intervenției unor forțe care impun această modificare. Termenul de „zgomot citogenetic” aduce nuanțări suplimentare în înțelegerea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
același tip și nici chiar în celulele aceleiași tumori. Din cauza caracterului lor foarte variabil, inițial, în multe cazuri, anomaliile cromozomale nu au fost considerate ca determinanți primari ai transformării maligne. În alte cazuri însă, s-a observat că Cap. 23. Remanierile cromozomiale - generatoare de „zgomot citogenetic” 396 anomaliile cromozomale sunt specifice unei anumite categorii de tumori și au un caracter constant, fiind unice pentru acea categorie. Populațiile celulare componente ale neoplaziilor umane sunt alcătuite dintr-o varietate mai mult sau mai
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
datelor de Citogenetică cu datele subtile de Biologie moleculară, Biochimie și Imunologie sprijină conceptul originii unicelulare a neoplasmelor: heterogenitatea fenotipurilor și genotipurilor maligne din tumorile de vârstă mai mare este consecința emergenței de subpopulații celulare, în care se produc treptat remanieri cromozomale din ce în ce mai profunde și mai extinse și se amplifică secvențe de nucleotide. Astfel, leucemia cronică mieloidă (granulocitară) are în faza inițială un marker cromozomal unic - cromozomul Philadelphia (Ph1), iar în faza accelerată, terminală a evoluției malignității, apar subpopulații celulare în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
extinse și se amplifică secvențe de nucleotide. Astfel, leucemia cronică mieloidă (granulocitară) are în faza inițială un marker cromozomal unic - cromozomul Philadelphia (Ph1), iar în faza accelerată, terminală a evoluției malignității, apar subpopulații celulare în care sunt prezente și alte remanieri cromozomale precum și mutații genomice de tipul aneuploidiilor. În unele forme de leucemii se disting garnituri hiperdiploide (cromozomi suplimentari), iar în meningioame apar garnituri hipodiploide (pierderi de cromozomi). Celulele transformate malign ating uneori grade înalte de ploidie (triploidie-tetraploidie), în cursul evoluției
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
tiroidiene, adenofribroame mamare, plăci ateromatoase etc. În procesul malignizării apar trei tipuri de alterări care afectează genomul celulei supusă transformării: primare, secundare și terțiare. Alterările primare sunt leziuni solitare care pot fi decelate din stadiul cel mai timpuriu al malignității. Remanierile cromozomale au un rol decisiv în inițierea procesului de malignizare și se corelează cu tipul tumorii, având caracter clonal. Alterările secundare sunt consecința stării de instabilitate genomică care însoțește condiția de transformare malignă a celulei și se adaugă celor primare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
clonal. Alterările secundare sunt consecința stării de instabilitate genomică care însoțește condiția de transformare malignă a celulei și se adaugă celor primare, în cursul evoluției tumorale. În sfârșit, în fazele avansate ale evoluției neoplazice, apar alterări terțiare care constau în remanieri neobișnuite, bizare, ale complementului cromozomal, asociate cu variații numerice și rearanjări cromozomale care nu mai au caracter clonal, constituind elemente care definesc așa numitul „ZGOMOT CITOGENETIC” ce sugerează precara stabilitate genomică care însoțește procesul de malignizare (Ștefănescu și Călin, 1996
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cromozomale în formarea elementelor cromozomale marker este caracterizată printr-o specificitate evidentă (Mitelman, 1985). Imunogenetică și Oncogenetică 401 Pe baza tehnicii de bandare cromozomală de înaltă rezoluție (Yunis, 1981), s-a demonstrat că în aproape toate leucemiile acute limfocitice apar remanieri cromozomale detectabile (Yunis, 1985), și pe această bază, analiza citogenetică devine o cale sigură de diagnostic și prognoză a leucemiilor și limfoamelor umane. Datele citogenetice referitoare la specificitatea translocațiilor cromozomale în anumite neoplazii hematopoietice au constituit baza de pornire într-
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a neoplaziei. În cazul leucemiei cronice mieloide (CML), terapia eficientă se asociază cu dispariția populației celulare P1-pozitive (Sandberg, 1980; Talapaz și colab., 1986), iar o creștere a procentului de celule P1-pozitive indică evoluția malignității spre exprimarea ei deplină. În plus, remanierile cromozomale care se suprapun cromozomului Ph1 anunță criza blastică iminentă, ceea ce face din analiza citogenetică o unealtă importantă în managementul terapeutic. În general, nivelul ridicat de anomalii cariotipice se asociază cu stadii avansate ale neoplaziei. Aceeași relație se înregistrează și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
la citostatice, apar markeri ai amplificării protooncogenelor reprezentați de DM și HSR, ei apărând doar sporadic, ocazional, în neoplaziile umane, înainte de instituirea tratamentului cu citostatice. În neuroblastom, asemenea elemente de fenotip cromozomal apar încă de la debutul clinic al condiției patologice. Remanierile cromozomale cu specificitate de clonă, din cadrul hemopatiilor maligne, în care sunt implicați preferențial anumiți cromozomi sau anumite regiuni cromozomale, se constituie în markeri cromozomali pentru diferite subtipuri morfoclinice, cu valoare patognomică. Modificările cromozomale specifice, dintr-o tumoră solidă, au fost
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
geneză se remarcă implicarea cu mare specificitate a anumitor cromozomi ai complementului normal, diploid. Mai mult, chiar și interschimbul și deleția se realizează preferențial în anumite situsuri cromozomale. Cromozomul 1 este unul dintre cromozomii umani implicați cu mare specificitate în remanierile cromozomale din carcinogeneza umană, atât în tumorile solide, cât și în leucemii și limfoame. Benzile pericentrice (p13-q12) și centromerul acestui cromozom reprezintă regiunea formării izocromozomului, apoi regiunea distală (p31-p36) a brațului său scurt și benzile q21-q23 ale brațului său lung
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
interfazici, fapt evidențiat prin tehnica condensării cromozomale precoce (PCC). Echivalenți citogenetici ai amplificării genice în neoplaziile umane sunt prezentați în tabelul 23.3. În leucemiile limfocitare cronice cu celule B (cu celule păroase, mielom multiplu, leucemie cu plasmocite etc.) apar remanieri cromozomale specifice sau nespecifice. Glioamele sunt foarte heterogene din punct de vedere histologic și sunt caracterizate prin trisomie 7, monosomie 10 și monosomie 22, pierderi de heterozomi și prin DM-uri apărute prin amplificarea genelor c-erb B, N-myc și gli
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
uterine, în care mai pot fi implicați, prin rearanjări structurale și variații numerice, cromozomii 2, 3, 6, 9, 11 și 17. În neoplaziile testiculare (seminoame, teratoame, carcinoame), apare un marker cromozomal reprezentat de izocromozomul de braț scurt al cromozomului 12, remaniere cromozomală care se asociază și cu alte anomalii structurale și cu aneuploidii ale cromozomului 1. Hiperdiploidiile și hipotetraploidiile sunt frecvente, cele mai mari numere de cromozomi fiind înregistrate în seminoame. În cancerele mamare, frecvența cea mai mare a anomaliilor numerice
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
printre altele și gena p53. Trisomia 1 este caracteristică proliferărilor maligne mamare, iar în leziunile hiperplazice apar monosomii pentru perechile 16, 17 și 18. Dintre proliferările maligne ale glandelor endocrine, carcinoamele tiroidiene sunt cel mai studiate. În asemenea cazuri, apar remanieri cromozomale ale cromozomului 10, ce implică regiunea 10q11-26, în care, la nivelul benzii 10q11, se află și protooncogena ptc, implicată în aproximativ 25% dintre carcinoamele papilare. Gena men 2A, localizată juxtacentromeric, în cromozomul 10, este alterată în carcinomul tiroidian medular
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
implică regiunea 10q11-26, în care, la nivelul benzii 10q11, se află și protooncogena ptc, implicată în aproximativ 25% dintre carcinoamele papilare. Gena men 2A, localizată juxtacentromeric, în cromozomul 10, este alterată în carcinomul tiroidian medular ereditar. În adenoame tiroidiene apar remanieri cromozomale și numerice, în care sunt implicați cromozomii 4, 5, 7, 9, 12 și 16. Translocația t(8;14) (q24;q33) apare în limfomul Burkitt, indiferent dacă acesta are caracter sporadic sau endemic sau dacă se asociază sau nu cu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
specifice, din care cauză Ștefănescu și Călin (1996) apreciază că, în acest caz, „analiza citogenetică nu are relevanță în diagnostic sau prognostic”. În meningioame se produc pierderi ale cromozomului 22, precum și deleții 22q, iar în cursul evoluției clonale pot apare remanieri cromozomale ale cromozomilor 1, 11 și 14. În lipoame și leiomioame uterine, adenoame polimorfe de glande salivare, liposarcoame, adenoame polipozice de colon, tumori benigne ovariene, prevalează trisomia 12. În sarcoamele Ewing caracteristice sunt translocațiile t(11;22) și t(1
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
protooncogenelor nu sunt pe deplin elucidate, astfel că citogenetica tumorală rămâne un domeniu în plină dezvoltare, fascinant și deosebit de util, pentru monitorizarea neoplaziilor. Activarea protooncogenelor se poate realiza prin variate mecanisme, dintre care, în prezent bine conturate și confirmate sunt: remanierile cromozomale, inserția genomului viral și mutația punctiformă. Remanierile cromozomale, incluzând erori de recombinare, pot determina fracturarea protooncogenelor și/sau fuziuni genice anormale. Mitelman și colaboratorii (1991) au identificat în genomul uman peste 150 de puncte de rupere cromozomală, cu specificitate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
citogenetica tumorală rămâne un domeniu în plină dezvoltare, fascinant și deosebit de util, pentru monitorizarea neoplaziilor. Activarea protooncogenelor se poate realiza prin variate mecanisme, dintre care, în prezent bine conturate și confirmate sunt: remanierile cromozomale, inserția genomului viral și mutația punctiformă. Remanierile cromozomale, incluzând erori de recombinare, pot determina fracturarea protooncogenelor și/sau fuziuni genice anormale. Mitelman și colaboratorii (1991) au identificat în genomul uman peste 150 de puncte de rupere cromozomală, cu specificitate tumorală. Cea mai obișnuită consecință a translocațiilor cromozomale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a acestei gene și un locus numit scl, deleție care nu poate fi decelată prin analiza cariotipică. Dacă inițial s-a emis ipoteza că translocațiile cromozomale activează protooncogene doar în cazul leucemiilor și limfoame, ulterior s-a constatat că asemenea remanieri cromozomale stau la baza a unor tumori solide (tabelul 23.7). Astfel de rearanjări activează oncogene codificatoare pentru factori de transcriere cu domeniile de activare ce se leagă la ADN sau domenii care pot interacționa cu proteine care, la rândul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
segmentul care lipsea din cromozomul Ph1) - astfel că cercetătoarea a descoperit translocația reciprocă între cromozomii 9 și 22, în urma căreia rezultă un cromozom derivat 9q+ și cromozomul marker Ph1. În cazurile de leucemie Ph1 negativă nu a putut fi identificată remanierea 9q+, ceea ce confirmă faptul că în leucemiile Ph1-pozitive are loc translocația reciprocă t(9;22)(q34;q11), cu apariția cromozomului marker Ph1 și a cromozomului derivat 9q+ (fig. 24.1). Prin această translocație t (9;22)(q34;q11) este generată
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
poate fi realizat pornind de la oricare dintre cei doi cromozomi ai perechii 22 (de origine maternă și paternă). De regulă Ph1 este singura restructurare cromozomală decelabilă în faza cronică a leucemiei granulocitare. Transformarea blastică este însoțită adesea sau precedată de remanieri cromozomale suplimentare. Transformările cariotipului se fac sistematic, în cadrul unei reale „evoluții cariotipice clonale” (Berger, 1965, 1970; de Grouchy și colab., 1966; Lejeune, Berger, Caille și Turpin, 1965). În neoplazii sunt mai frecvente anomaliile numerice decât cele structural cromozomale (Lawler și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
spre faza acută a malignității, la peste 80% dintre pacienți se înregistrează și alte rearanjări în care sunt angajați diferiți alți cromozomi ai complementului, mai frecvent fiind implicați cromozomii din perechile 8, 17, 19, 21 și 22. Cele mai frecvente remanieri cromozomale sunt trisomia 8, al doilea cromozom Ph1 și izocromozomul pentru brațul lung al cromozomului 17. Într-o fază și mai avansată a bolii, apar cromozomi suplimentari în perechile 19 și 21. Translocația t(9;22) este prezentă și la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cromozomul marker W a fost prezent în celulele sanguine, dar a lipsit din fibroblaste. După Patau (1963), „markerul W” apare prin endoreduplicare selectivă a unui cromozom din grupa A, probabil A2, după care extracopia este supusă unor procese ulterioare de remaniere cromozomală, prin inversie pericentrică și formare de izocromozomi. În boala Waldenström mai pot apare trisomii C, F și G, precum și fragmente acentrice. Castoldi și colaboratorii (1963) au studiat o pacientă cu mielom multiplu, la care au identificat un complement cromozomal
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]