8,529 matches
-
magnetică nucleară demonstrează identitatea structurală a moleculelor de insulină, indiferent că ele sunt monomerice sau aglomerate în dimeri sau hexameri în asociere cu zinc. Hexamerul insulinic, în structura sa terțiară, realizează o formă sferoidală, rezultată dintr-o înfășurarea precisă a moleculelor. Resturile aminoacidice din pozițiile A1 (glicocol), A5 (glutamină), A19 (tirozină) și A21 (asparagină) se află la suprafața moleculei. Insulina este un polipeptid conținând numai 51 aminoacizi, distribuiți în 2 lanțuri, A și B, legate între ele prin 2 punți disulfhidrice
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
sau hexameri în asociere cu zinc. Hexamerul insulinic, în structura sa terțiară, realizează o formă sferoidală, rezultată dintr-o înfășurarea precisă a moleculelor. Resturile aminoacidice din pozițiile A1 (glicocol), A5 (glutamină), A19 (tirozină) și A21 (asparagină) se află la suprafața moleculei. Insulina este un polipeptid conținând numai 51 aminoacizi, distribuiți în 2 lanțuri, A și B, legate între ele prin 2 punți disulfhidrice, realizate în pozițiile A7-B7 și A20-B19. O a treia punte disulfhidrică face legătura resturilor aminoacidice 6 și 11
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
și A20-B19. O a treia punte disulfhidrică face legătura resturilor aminoacidice 6 și 11 de pe lanțul A (fig. 2). Localizarea acestor 3 legături disulfhidrice este invariabilă, la cele mai multe specii lanțul A având 21 aminoacizi, iar lanțul B 30 aminoacizi. În molecula insulinei participă 16 aminoacizi diferiți, care apar cu frecvență variabilă. Molecula de insulină este prezentă în aproape toate viețuitoarele, structura sa fiind bine conservată între specii. Unii aminoacizi ai lanțurilor A și B sunt constanți, în timp ce alții sunt variabili (tabelul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
6 și 11 de pe lanțul A (fig. 2). Localizarea acestor 3 legături disulfhidrice este invariabilă, la cele mai multe specii lanțul A având 21 aminoacizi, iar lanțul B 30 aminoacizi. În molecula insulinei participă 16 aminoacizi diferiți, care apar cu frecvență variabilă. Molecula de insulină este prezentă în aproape toate viețuitoarele, structura sa fiind bine conservată între specii. Unii aminoacizi ai lanțurilor A și B sunt constanți, în timp ce alții sunt variabili (tabelul 1). Relația structură/funcție indusă de diferiți aminoacizi este dovedită pentru
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
Relația structură/funcție indusă de diferiți aminoacizi este dovedită pentru unii aminoacizi sau grupe de aminoacizi, problema rămânând însă incomplet clarificată. Unii aminoacizi (ca, de exemplu, cisteina) sunt importanți pentru proprietatea de a forma punți disulfhidrice, element important pentru conformația moleculei. Alți aminoacizi sunt importanți pentru activitatea antigenică a moleculei sau pentru interacțiunea ei cu receptorii insulinici specifici, prezenți în celulele periferice țintă. Diferențele dintre insulina diferitelor specii animale sunt datorate secvențelor diferite ale aminoacizilor din pozițiile 8, 9 și 10
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
pentru unii aminoacizi sau grupe de aminoacizi, problema rămânând însă incomplet clarificată. Unii aminoacizi (ca, de exemplu, cisteina) sunt importanți pentru proprietatea de a forma punți disulfhidrice, element important pentru conformația moleculei. Alți aminoacizi sunt importanți pentru activitatea antigenică a moleculei sau pentru interacțiunea ei cu receptorii insulinici specifici, prezenți în celulele periferice țintă. Diferențele dintre insulina diferitelor specii animale sunt datorate secvențelor diferite ale aminoacizilor din pozițiile 8, 9 și 10 ale lanțului A și a aminoacidului 30 din lanțul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
pozițiile 8, 9 și 10 ale lanțului A și a aminoacidului 30 din lanțul B (tabelul 2). Menționăm că unele dintre peptidele insulinice sunt secretate în țesutul cerebral. Funcția de reglare metabolică a insulinei depinde de porțiunile bine conservate ale moleculei: punțile legăturilor disulfhidrice realizate între aminoacizii sulfurați, resturile hidrofobe din regiunea terminală a lanțului B și resturile amino și carboxil terminale ale lanțului A. Dimerizarea insulinei depinde de terminalul hidrofob al lanțului B. Insulina de porc diferă de insulina umană
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
în insulina de porc). Insulina bovină are, pe lângă această modificare din poziția B30, alte 2 poziții substitute: alanină în loc de treonină în poziția A8 și valină pentru izoleucină în poziția A10 (Tab.2). Aceste mici modificări influențează puțin activitatea biologică a moleculei de insulină de porc sau de bovine, în timp ce antigenitatea lor la om este numai ușor crescută față de insulina umană. Este motivul pentru care aceste surse de insulină au fost larg utilizate înainte de a se extinde pe scară largă metodele de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
Peptide 1) și GIP (Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide). Stimularea maximală a secreției de insulină se înregistrează la o glicemie de 200-300 mg/dl, fapt datorat regimului de funcționare al glucokinazei. Refacerea stocurilor insulinice din granulele secretorii are loc prin creșterea translației moleculelor mRNA deja transcrise în celula β. Transcripția insulinei (în ribozomi) estre reglată de regiunea promotoare a genei (~ 400 nucleotide). Creșterea concentrației glucozei în insulele Langerhans stimulează producția de ATP pe calea metabolismului oxidativ mitocondrial. Atât sinteza proinsulinei, cât și procesul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
diabetului, atât în T2DM cât și în T1DM (8). Se pare că ambele faze insulinosecretorii sunt la fel de afectate în stadiile timpurii ale T2DM (7). 7. FACTORI REGLATORI AI SINTEZEI ȘI SECREȚIEI DE INSULINĂ Produsul final al transcrierii genei insulinei este molecula de mRNA pentru pre-proinsulină, care este transportată din nucleu în citozol. Translația mRNA în molecula proteică de pre-proinsulină are loc în ribozomi și parcurge 2 etape complexe: faza de inițiere a translației și faza de elongație. Prima fază implică participarea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
sunt la fel de afectate în stadiile timpurii ale T2DM (7). 7. FACTORI REGLATORI AI SINTEZEI ȘI SECREȚIEI DE INSULINĂ Produsul final al transcrierii genei insulinei este molecula de mRNA pentru pre-proinsulină, care este transportată din nucleu în citozol. Translația mRNA în molecula proteică de pre-proinsulină are loc în ribozomi și parcurge 2 etape complexe: faza de inițiere a translației și faza de elongație. Prima fază implică participarea subunității ribozomale HOS și aducerea capului 5’ al RNAt în regiunea mRNA a pre-proinsulinei. mRNA
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
RNAm al pre-proinsulinei). În faza de elongație continuă „scanarea” complexului ribozomal S80. RNAt-aminoacil selectează și plasează aminoacidul potrivit, impus de ordinea codonului, pe matricea mRNA. Legarea aminoacidului în peptid se face în interiorul unității ribozomale S80, conducând treptat la nașterea noii molecule de pre-proinsulină. Toate aceste etape sunt reglate de glucoză. În plus, procesul biosintezei pre-proinsulinei mai este controlat de mulți factori, incluzând: nutrienți, neurotransmițători, hormoni și proteine cu activitate kinazică (donatori de fosfor și activatori energetici). Concentrația prag a glucozei necesară
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
în 60 min. După întreruperea stimulului (scăderea glicemică), întreruperea sintezei insulinei are loc lent, necesitând ~ 1 oră pentru a ajunge la ritmul secretor bazal. Controlul final al reglării sintezei de pre-proinsulină se face la nivel translațional (de asamblare propriu-zisă a moleculei) (20). Se remarcă faptul că glucoza constituie principalul factor de stimulare, atât a sintezei de insulină, cât și a exocitării granulelor insulinice. Acest aspect este detaliat în capitolul ...... „Celula β pancreatică”. Aceste două căi de stimulare sunt diferite, întrucât sunt
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
Alte diferențe ar fi: somatostatinul inhibă exocitoza, dar nu și biosinteza proinsulinei. Sulfonilureicele stimulează exocitoza, nu însă și biosinteza insulinei. Mg+2 pare necesar biosintezei proinsulinei, nu însă și exocitozei etc. Biosinteza proinsulinei în celulele β necesită prezența atât a moleculei de ATP cât și de GTP. Am văzut că pre-proinsulina conține în plus față de proinsulină un fragment de 24 aminoacizi (cu un terminal hidrofob NH2). Rolul său este acela de a facilita transportul moleculei de pre-proinsulină din ribozomi în reticulul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
celulele β necesită prezența atât a moleculei de ATP cât și de GTP. Am văzut că pre-proinsulina conține în plus față de proinsulină un fragment de 24 aminoacizi (cu un terminal hidrofob NH2). Rolul său este acela de a facilita transportul moleculei de pre-proinsulină din ribozomi în reticulul endoplasmic rugos (RER). Odată ajunsă aici, molecula eliberează fragmentul semnal, lăsând în lumenul RER moleculele de proinsulină (20). Păstrarea în molecula proinsulinei a peptidului C pare a se datora nevoii de a păstra alinierea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
Am văzut că pre-proinsulina conține în plus față de proinsulină un fragment de 24 aminoacizi (cu un terminal hidrofob NH2). Rolul său este acela de a facilita transportul moleculei de pre-proinsulină din ribozomi în reticulul endoplasmic rugos (RER). Odată ajunsă aici, molecula eliberează fragmentul semnal, lăsând în lumenul RER moleculele de proinsulină (20). Păstrarea în molecula proinsulinei a peptidului C pare a se datora nevoii de a păstra alinierea moleculei de insulină și a punților disulfhidrice aferente. După ce proinsulina ajunge în RER
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
proinsulină un fragment de 24 aminoacizi (cu un terminal hidrofob NH2). Rolul său este acela de a facilita transportul moleculei de pre-proinsulină din ribozomi în reticulul endoplasmic rugos (RER). Odată ajunsă aici, molecula eliberează fragmentul semnal, lăsând în lumenul RER moleculele de proinsulină (20). Păstrarea în molecula proinsulinei a peptidului C pare a se datora nevoii de a păstra alinierea moleculei de insulină și a punților disulfhidrice aferente. După ce proinsulina ajunge în RER, ea suferă un proces de împachetare, care pune
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
cu un terminal hidrofob NH2). Rolul său este acela de a facilita transportul moleculei de pre-proinsulină din ribozomi în reticulul endoplasmic rugos (RER). Odată ajunsă aici, molecula eliberează fragmentul semnal, lăsând în lumenul RER moleculele de proinsulină (20). Păstrarea în molecula proinsulinei a peptidului C pare a se datora nevoii de a păstra alinierea moleculei de insulină și a punților disulfhidrice aferente. După ce proinsulina ajunge în RER, ea suferă un proces de împachetare, care pune legăturile disulfhidrice într-o poziție anume
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
de pre-proinsulină din ribozomi în reticulul endoplasmic rugos (RER). Odată ajunsă aici, molecula eliberează fragmentul semnal, lăsând în lumenul RER moleculele de proinsulină (20). Păstrarea în molecula proinsulinei a peptidului C pare a se datora nevoii de a păstra alinierea moleculei de insulină și a punților disulfhidrice aferente. După ce proinsulina ajunge în RER, ea suferă un proces de împachetare, care pune legăturile disulfhidrice într-o poziție anume. Procesul este mediat de o proteină chaperon și o enzimă cu activitate disulfhid-izomerazică. Proteina
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
în RER, ea suferă un proces de împachetare, care pune legăturile disulfhidrice într-o poziție anume. Procesul este mediat de o proteină chaperon și o enzimă cu activitate disulfhid-izomerazică. Proteina chaperon are rolul de a înlătura din granulele secretorii toate moleculele de proinsulină incorect împachetate. Din reticulul endoplasmic rugos, insulina este transportată în mici vezicule de transport (care nu au nimic de-a face cu granulele secretorii), acestea fiind direcționate către aparatul Golgi, din direcția cis-Golgi către trans-Golgi, dincolo de care începe
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
altă parte (mai mică) este sortată pentru a fi eliberată pe o cale denumită „constitutivă”, continuă și nereglată (spre deosebire de insulina din granulele secretorii, care reprezintă calea insulinosecretorie reglată). În fine, o a treia parte mică este transportul către lizozomi, unde moleculele de proinsulină defecte sau ne-necesare sunt suprapuse unui proces de crinofagie (de dezasamblare). Mecanismul de sortare a proinsulinei pentru diferitele destinații menționate pare a fi reglat de un sistem enzimatic operant în rețeaua trans-Golgi, precum și prin participarea unor proteine
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
capitolul ......... „Celula β pancreatică”. Principalul sediu de clivare a proinsulinei în insulină, peptid C și câteva resturi aminoacidice se află în granulele secretorii imature, după etapele schițate în figura 3. Maturarea granulelor secretorii este marcată tocmai de predominanța insulinei față de moleculele de proinsulină. Enzimele implicate în clivările secvențiale ce au loc între diferiți aminoacizi care fac legătura dintre insulină și peptidul C sunt endopeptidazele PC2 și PC3 și carboxipeptidaza H. PC2 și PC3 sunt enzime dependente de Ca+2 și de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
prezintă acumulări ale proinsulinei ne-clivate la una sau alta din legăturile corespunzătoare. Celula β pancreatică are multe particularități, dar funcțiile celulare de bază sunt aceleași ca și în alte celule. Una dintre acestea este legată de transportul intracelular al moleculelor proteice sintetizate în ribozomi după codul genetic preluat de mRNA din ADN-ul nuclear. În momentul în care o nouă proteină este sintetizată, ea este însoțită de o „foaie de parcurs”, menținându-se destinația finală: proteină structurală mitocondrială, de exemplu
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
în care o nouă proteină este sintetizată, ea este însoțită de o „foaie de parcurs”, menținându-se destinația finală: proteină structurală mitocondrială, de exemplu, sau conexină pentru canalele de comunicare intercelulare (joncțiunile „gap”). Sunt sintetizate într-o celulă mii de molecule, cu tot atâtea destinații diferite. O moleculă nou sintetizată, cu foaia de parcurs în mână, se aseamănă cu un recrut, cu foaia de parcurs în buzunar. Pentru a ajunge la destinație, el trebuie să schimbe 3 autobuze și 2 trenuri
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
ea este însoțită de o „foaie de parcurs”, menținându-se destinația finală: proteină structurală mitocondrială, de exemplu, sau conexină pentru canalele de comunicare intercelulare (joncțiunile „gap”). Sunt sintetizate într-o celulă mii de molecule, cu tot atâtea destinații diferite. O moleculă nou sintetizată, cu foaia de parcurs în mână, se aseamănă cu un recrut, cu foaia de parcurs în buzunar. Pentru a ajunge la destinație, el trebuie să schimbe 3 autobuze și 2 trenuri și din stația de tren un tramvai
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]