1,075 matches
-
formează un complex denumit apoptozom care declanșează activarea cascadei caspazelor. - activează calcineurina, o protein fosfatază care acționează la nivelul membranei mitocondriale și determină eliberarea citocromului c în citozol. - activarea calpainelor, proteaze dependente de calciu care, ca și caspazele, pot induce apoptoza. Stimularea intensă și prelungită a secreției de insulină (de exemplu prin hiperglicemie prelungită, rezistență la insulină) ar putea, prin releul creșterii concentrației calciului în citozolul celulei beta pancreatice, să se însoțească de inducția apoptozei celulare. 5.4. Modificarea curbei doză-răspuns
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
care, ca și caspazele, pot induce apoptoza. Stimularea intensă și prelungită a secreției de insulină (de exemplu prin hiperglicemie prelungită, rezistență la insulină) ar putea, prin releul creșterii concentrației calciului în citozolul celulei beta pancreatice, să se însoțească de inducția apoptozei celulare. 5.4. Modificarea curbei doză-răspuns a secreției de insulină Creșterea secreției de insulină în condițiile rezistenței la insulină nu este decât parțial explicată prin creșterea masei beta celulare. În experimente utilizând pancreas izolat perfuzat de șobolan s-a constatat
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
la eliberarea locală a unei cantități crescute de AGL. Abundența locală a acizilor grași cu lanț lung și metabolizarea lor pe cale neoxidativă se însoțește de sinteza crescută a ceramidului. Ceramidul stimulează expresia sintazei inductibile a oxidului nitric (iNOS) care determină apoptoza celulară. Administrarea de inhibitori ai iNOS (aminoguanidina si nicotinamida) au prevenit complet consecințele steatozei în insulele pancreatice (137). Atât creșterea nivelului ceramidului cât și apoptoza (156) sunt blocate prin adăugarea în mediul de cultură a unui inhibitor puternic al sintezei
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
sinteza crescută a ceramidului. Ceramidul stimulează expresia sintazei inductibile a oxidului nitric (iNOS) care determină apoptoza celulară. Administrarea de inhibitori ai iNOS (aminoguanidina si nicotinamida) au prevenit complet consecințele steatozei în insulele pancreatice (137). Atât creșterea nivelului ceramidului cât și apoptoza (156) sunt blocate prin adăugarea în mediul de cultură a unui inhibitor puternic al sintezei ceramidului, fumonisin-B1. Nu este încă lămurit dacă ceramidul mediază efectul AGL asupra iNOS sau dacă creșterea iNOS indusă de AGL reprezintă căi separate, independente spre
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
156) sunt blocate prin adăugarea în mediul de cultură a unui inhibitor puternic al sintezei ceramidului, fumonisin-B1. Nu este încă lămurit dacă ceramidul mediază efectul AGL asupra iNOS sau dacă creșterea iNOS indusă de AGL reprezintă căi separate, independente spre apoptoză. În momentul în care rata apoptozei celulelor beta pancreatice depășește rata lor de înlocuire, masa beta celulara scade și nu mai este capabilă să compenseze rezistența la insulină impusă de obezitate. Țesutul adipos protejează țesuturile neadipocitare (care, neavând funcția de
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
mediul de cultură a unui inhibitor puternic al sintezei ceramidului, fumonisin-B1. Nu este încă lămurit dacă ceramidul mediază efectul AGL asupra iNOS sau dacă creșterea iNOS indusă de AGL reprezintă căi separate, independente spre apoptoză. În momentul în care rata apoptozei celulelor beta pancreatice depășește rata lor de înlocuire, masa beta celulara scade și nu mai este capabilă să compenseze rezistența la insulină impusă de obezitate. Țesutul adipos protejează țesuturile neadipocitare (care, neavând funcția de rezervor energetic, au o capacitate redusă
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
și stimulează oxidarea AGL în țesuturile neadipocitare (156, 157). Exprimarea unor receptori normali pentru leptină, prin folosirea tehnologiei transgenice adenovirale, în insulele șobolanilor ZDF a dus la creșterea expresiei enzimelor oxidative pentru AGL și la reducerea conținutului în trigliceride, prevenind apoptoza și apariția anomaliilor funcționale și histologice. Țesuturile neadipocitare au o capacitate foarte limitată de a stoca excesul de grăsimi. În situațiile în care sunt expuse la nivele ridicate ale lipidelor plasmatice supraîncărcarea lor cu lipide duce la instalarea steatozei și
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
funcționale și histologice. Țesuturile neadipocitare au o capacitate foarte limitată de a stoca excesul de grăsimi. În situațiile în care sunt expuse la nivele ridicate ale lipidelor plasmatice supraîncărcarea lor cu lipide duce la instalarea steatozei și, în final, la apoptoza indusă de acizii grași cu lanț lung. Supraîncărcarea lipidică a celulelor beta pancreatice determină moartea celulară prin apoptoză, a țesutului muscular se însoțește de rezistență la insulină, a ficatului duce la steatoză și în final la steatonecroză iar la nivelul
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
în care sunt expuse la nivele ridicate ale lipidelor plasmatice supraîncărcarea lor cu lipide duce la instalarea steatozei și, în final, la apoptoza indusă de acizii grași cu lanț lung. Supraîncărcarea lipidică a celulelor beta pancreatice determină moartea celulară prin apoptoză, a țesutului muscular se însoțește de rezistență la insulină, a ficatului duce la steatoză și în final la steatonecroză iar la nivelul miocardului se însoțește de disfuncție cardiacă (171). În ciuda similarității diabetului la șobolanul ZDF și al celui uman, nu
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
cronică afectează răspunsul insulinosecretor: 1. Stimularea prelungită a celulelor beta pancreatice prin hiperglicemie cronică se însoțește de creșterea persistentă a concentrației calciului in citozol. Influxul persistent de calciu în citozol poate activa proteaze intracelulare (caspaze) calciu-dependente și astfel poate declanșa apoptoza celulară (47). 2. Efortul secretor de durată produce depleția conținutului în insulină al celulelor beta pancreatice. Accelerarea eliberării insulinei în circulație scurtează timpul de procesare intracelulară al granulelor de secreție. Se eliberează în circulație conținutul unor granule de secreție care
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
favorizează procesul de esterificare al AGL și depunerea lor în celulele beta-pancreatice (și musculare). Inițial secreția de insulină este stimulată, dar pe termen lung acest proces se însoțește de scăderea sintezei și a secreției insulinei și de moarte celulară prin apoptoză. In plus, nivelele crescute ale glucozei induc un proces de down-regulation al PPAR-alfa și al proteinei de decuplare 2 (UCP 2) care reprezintă căile principale de detoxifiere prin promovarea oxidării AG. In același timp căile lipogenezei sunt activate prin inducția
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
citokine cu activitate anti-β celulară. Această din urmă este secundară producției de INF? inhibând la rândul sau producția de ÎL-4 (protectoare), lucru demonstrat pe oamenii NOD (45). ÎL-2 este o citokină de creștere și supraviețuire, putând interveni că modulator al apoptozei. Citokină protectoare (că și ÎL-10), față de diabet, întrucat controlează în timus selecția negativă mai bună a limfocitelor Ț autoreactive, pe care le elimina (47). În fine, ÎL-1, alături de IFN-? și TNF-? sunt o triada citokinică implicate în disctruția autoimuna a
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
și limitează efectele nocive ale hiperactivării PKC induse de glucoză, mai ales în țesuturi cu activitate aldozo reductazică redusă cum este retina. Studii recente implică taurina în funcția endotelială: s-a dovedit pe experimente efectuate la om că taurina previne apoptoza, are rol în apărarea antioxidantă și reglează influxul de calciu la nivel endotelial. Taurina scade concentrația calciului în citosol prin stimularea influxului mitocondrial, inhibarea turnover-ului polifosfoinozitidelor și scăderea influxului prin membrana plasmatică. Consecutiv, este inhibată fosforilarea proteică catalizată de PKC
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
tip 1 (25). Cel mai studiat medicament este aminoguanidina (studii pe animale și in vitro). Mecanismul de acțiune este multiplu, incluzănd: fixează intermediarii dicarbonilici împiedicând conversia lor în AGE, previne formarea legăturilor încrucișate, inhibă formarea radicalilor liberi, peroxidarea lipidică și apoptoza indusă de stresul oxidativ. Efectele terapeutice constau în: reducerea incidenței complicațiilor cronice ale DZ prin reducerea formării microanevrismelor, a albuminuriei și prevenirea tulburărilor de conducere nervoasă; efect antioxidant, fixând radicalii hidroxil și clivând legăturile încrucișate ale AGE; ameliorează profilul lipidic
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
la 2-4 săptămâni de la inducerea diabetului (20). Cauza nu este cunoscută. VEGF, care intervine în reglarea GLUT 1, crește la nivel retinian însă nu mai devreme de 3 luni de la inducerea DZ. (4) amplificarea de cel puțin patru ori a apoptozei celulelor neuro-gliale retiniene la mai puțin de o lună de la inducerea diabetului (14). Deoarece intensificarea apoptozei interesează și celulele vasculare retiniene, o posibilă explicație ar fi alterarea semnalelor de supraviețuire celulară și în acest sens, un studiu recent (15) a
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
GLUT 1, crește la nivel retinian însă nu mai devreme de 3 luni de la inducerea DZ. (4) amplificarea de cel puțin patru ori a apoptozei celulelor neuro-gliale retiniene la mai puțin de o lună de la inducerea diabetului (14). Deoarece intensificarea apoptozei interesează și celulele vasculare retiniene, o posibilă explicație ar fi alterarea semnalelor de supraviețuire celulară și în acest sens, un studiu recent (15) a investigat implicarea IGF1 în patogenia retinopatiei diabetice experimentale, deoarece acesta este cel mai potent factor de
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
IGF1, însă după 5 luni de la inducerea diabetului, iar cauza nu a putut fi precizată. Concentrațiile IGF1R și Akt (principalul efector anti-apoptotic al IGF1) sunt însă nemodificate. De aceea, diminuarea transmiterii semnalelor celulare prin intermediul sistemului IGF1 nu poate explica intensificarea apoptozei neuro-gliale retiniene. (5) expresia unui pattern nespecific de răspuns la agresiune de către celulele Müller, care constă din hiperexpresia moleculei anti-apoptotice Bcl-2 și a unei proteine acide filamentare (proteina acidă fibrilară glială - glial fibrillary acidic protein, GFAP) și din scăderea sintezei
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
condițiile unor concentrații crescute ale VEGF circulant. (3) un grad de intensificare a procesului apoptotic neuro-glial mult mai redus decât cel constatat în retina șobolanilor diabetici, dar se acceptă totuși faptul că celulele neuro-gliale retiniene umane suferă un proces de apoptoză accelerată în diabet. Nu se știe însă exact cât de extins este fenomenul și dacă el precede instalarea microangiopatiei. De asemenea, nu se cunoaște încă dacă diminuarea sintezei IGF1, observată în retina subiecților umani diabetici, influențează apoptoza. (4) creșterea expresiei
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
un proces de apoptoză accelerată în diabet. Nu se știe însă exact cât de extins este fenomenul și dacă el precede instalarea microangiopatiei. De asemenea, nu se cunoaște încă dacă diminuarea sintezei IGF1, observată în retina subiecților umani diabetici, influențează apoptoza. (4) creșterea expresiei GFAP la nivelul celulelor Müller, care este selectivă și mai importantă decât în diabetul experimental, nefiind însoțită de modificări ale expresiei Bcl-2 sau glutaminsintetazei. Semnificația ar putea fi însă aceeași. În ceea ce privește modificările precoce ale celulelor endoteliale în
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
ale endoteliului. (2) scăderea concentrației activatorului plasminogenului, creșterea inhibitorului activatorului plasminogenului, a moleculei de adeziune ICAM 1 și a prostaciclinei, constatate atât la om cât și la șobolani. Toate ar fi posibile explicații ale disfuncției endoteliale. (3) intensificarea procesului de apoptoză, în special la nivel pericitar. Mecanismele intime nu sunt elucidate. În cazul pericitelor, ca posibile explicații se citează exprimarea în exces a unor izoforme proteice pro-apoptotice specifice (Bax) și exacerbarea stresului oxidativ local, ambele modificări având ca substrat comun hiperglicemia
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
celulară (10). Reperfuzia reduce concentrațiile miocardice ale lactatului, dar crește efluxul de ioni de hidrogen și influxul de ioni de sodiu, ceea ce accentuează consecutiv schimbul calciu-sodiu și determină creșterea intracelulară a calciului, mecanism ce ar putea constitui un trigger pentru apoptoză. Anomaliile reologice și de coagulabilitate prezente la pacienții diabetici reprezintă în parte o consecință a disfuncției endoteliale dar în același timp agravează disfuncția endotelială prin promovarea ischemiei și afectarea nutriției tisulare. În Tab.6 sunt redate aceste modificări. 2.2
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
ceea ce duce la un exces relativ de acetil coenzimă A; aceasta va servi ca activator al PPAR-α, care promovează sinteza hepatică de proteine de decuplare (UCP 2); rolul lor în patogenia hepatopatiei diabetice este neclar dar se pare că inhibă apoptoza hepatocitară și cresc vulnerabilitatea celulelor hepatice încărcate gras la diverși stimuli; - contribuie suplimentar la supraîncărcarea grasă a ficatului. Nivelele crescute de acizi grași intrahepatocitari sunt și o sursă importantă de stres oxidativ, care reprezintă factorul principal de progresie a steatozei
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
Antigen 4) situată pe 2q33 era una din genele candidate ideale pentru diabetul de tip 1 ca boală autoimună. Astfel, molecula CTLA4 face parte din supefamilia imunoglobulinelor și are multiple efecte imunomodulatorii. Ea mediează negativ activarea celulelor T și favorizează apoptoza acestora prin scăderea expresiei interleukinei 2 (IL2) și a unor factori de creștere autocrini și paracrini responsabili de supraviețuirea și proliferarea celulelor T. La nivelul exonului 1 al genei CTLA-4 a fost descris un polimorfism în poziția 49 ce constă
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
asupra supresiei sistemului imun se desfășoară printrun factor de transcriere. Factorul de mobilitate înaltă 1 este exprimat de celulele nucleate și este un mediator esențial pentru răspunsul antiinfecțios. Este produs de celule aflate în condiții de stress, lezate sau în apoptoză, de macrofage precum și de alte celule imune. Factorul de mobilitate înaltă 1 este un mediator tardiv al sepsisului. Induce protecție atunci când este administrat în doze mici înaintea unui eveniment major, metodă ce se numește precondiționare. IV.2. COMPONENTELE CELULARE ALE
Peritonitele acute: tratament etiopatogenic by Dorin Stănescu () [Corola-publishinghouse/Science/91842_a_93199]
-
și markeri de suprafață. Alterarea funcției celulei imune poate crește susceptibilitatea la infecție și, în același timp, poate opera ca o măsură adaptativă ce protejează gazda de un răspuns proinflamator fulminant. Această stare de imunodepresie celulară denumită și anergie reduce apoptoza în unele celule, cum ar fi neutrofilele circulante și macrofagele alveolare, iar în altele determină o creștere a fenomenului, cum ar fi în limfocitele circulante, celulele timice, splenice, epiteliale pulmonare sau intestinale. TNF-α, NO, glucocorticoizii și ligandul Fas sunt câteva
Peritonitele acute: tratament etiopatogenic by Dorin Stănescu () [Corola-publishinghouse/Science/91842_a_93199]