1,540 matches
-
iar protooncogena celulară corespunzătoare, cu c-src. Deși retrovirusurile din această clasă nu apar a fi implicate în neoplazii umane, studiul lor a evidențiat existența unei familii de gene în genomul uman care au un rol direct în geneza neoplaziilor. Protooncogenele celulare au fost transduse de către retrovirusurile care infectează păsările, rozătoarele, felinele și maimuțele. Pe baza proteinelor pe care le codifică, oncogenele pot fi clasificate în patru clase: 1. oncogenele care codifică pentru constituienți ai căilor de transducție a semnalelor celulare, legate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
din secvența provirală și din secvența genei celulare adiacente. A fost identificată chiar și gena celulară a cărei transcriere este perturbată după integrarea ALV. Aceasta este protoncogena c-myc, precursorul celular al oncogenei retrovirale v-myc. Situsul integrării ADN proviral în ADN celular este aleatoriu. Probabilistic, în anumite celule, provirusul se integrează în gena c-myc, perturbând expresia acesteia. Retrovirusurile induc dezvoltarea tumorală prin inserția provirusului lor în secvența unor gene din genomul celular și întreruperea fizică a acestora. Protooncogena c-myc suferă o astfel
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
evidentă, oncogena virală fiind însă lipsită de introni, ceea ce înseamnă că produsul inițial al transcrierii provirusului, conectat nemijlocit la protooncogenă, a fost supus prelucrărilor posttranscriere (splicing) în celula gazdă. Derivarea v-src din c-src este o axiomă a biologiei moleculare și celulare moderne. Virionul purtător al oncogenei virale, va aduce în ciclul infecțios următor o variantă suplimentară a protooncogenei, care însă este mult mai activă decât protooncogena normală, fiind transcrisă cu o rată mult mai înaltă, asociată cu o rată corespunzătoare de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
unele similitudini cu proteina P 21. Oncogena carcinomului de vezică urinară prezintă asemănări cu oncogena virală v-ras din genomul virusului Harvey, iar oncogena neoplaziei pulmonare umane este strâns înrudită cu oncogena v-ras din genomul virusului sarcomului Kirsten. Protooncogenele celulare c-ras aparțin unei familii multigenice, întâlnită la diferite specii de vertebrate, ce cuprinde trei gene și două pseudogene desemnate H-ras-1, K-ras-2, N-ras și respectiv H-ras-2 și K-ras-1. Pseudogenele H-ras-2 și K-ras-1 sunt foarte asemănătoare cu oncogenele H-ras-1 și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
pseudogene desemnate H-ras-1, K-ras-2, N-ras și respectiv H-ras-2 și K-ras-1. Pseudogenele H-ras-2 și K-ras-1 sunt foarte asemănătoare cu oncogenele H-ras-1 și respectiv K-ras-2, cu deosebirea că acestea din urmă nu prezintă introni. La om s-a dovedit că protooncogenele celulare funcționale H-ras-1, K-ras-2 și N-ras codifică toate pentru proteina P 21, cu o secvență de 189 aminoacizi, primii 86 fiind identici pentru proteina P 21 codificată de toate cele trei oncogene celulare funcționale. Restul de 103 aminoacizi ai proteinei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
189 aminoacizi, primii 86 fiind identici pentru proteina P 21 codificată de toate cele trei oncogene celulare funcționale. Restul de 103 aminoacizi ai proteinei P 21 se prezintă într-o secvență ușor modificată la produșii genici ai celor trei oncogene celulare funcționale, omologia de secvență fiind de 85%. În cazul oncogenelor virale mos, H-ras, K-ras, v-sis și v-src, secvența protooncogenelor a fost înglobată integral, pe când oncogena v-erb B este rezultatul preluării doar a 600 de codoni din cei 1 210
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
are un rol esențial în păstrarea homeostaziei genetice și în stoparea transmiterii prin replicare, în descendență a leziunilor din ADN. Astfel, gena p53, prin produsul său - proteina P53 - funcționează ca un factor de protecție a integrității genomului celular. Dacă sistemele celulare reparatoare ale leziunilor din ADN funcționează prompt și eficient, nivelul cantitativ al P53 revine la normal, iar celula își reia procesul firesc de parcurgere a fazelor ciclului celular, trecând peste punctul de control din faza G1 în S, făcând posibilă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
copilului. În forma sporadică de retinoblastom, ambele evenimente au loc în una și aceeași celulă țintă retinală a pacientului (Knudson, 1971). Gena normală a cărei mutație condiționează manifestarea retinoblastomului s-a dovedit a fi o genă implicată în reglarea proliferării celulare normale și s-a notat cu Rb1 sau rb1+ fiind încadrată în familia genelor supresoare de tumori (GST). În forma sa mutantă rb1 și în condiții specifice, încadrate în modelul Knudson, ea determină apariția retinoblastomului. Pe baza analizei statistice a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în toate celulele unei tumori. Coroborarea datelor de Citogenetică cu datele subtile de Biologie moleculară, Biochimie și Imunologie sprijină conceptul originii unicelulare a neoplasmelor: heterogenitatea fenotipurilor și genotipurilor maligne din tumorile de vârstă mai mare este consecința emergenței de subpopulații celulare, în care se produc treptat remanieri cromozomale din ce în ce mai profunde și mai extinse și se amplifică secvențe de nucleotide. Astfel, leucemia cronică mieloidă (granulocitară) are în faza inițială un marker cromozomal unic - cromozomul Philadelphia (Ph1), iar în faza accelerată, terminală a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
treptat remanieri cromozomale din ce în ce mai profunde și mai extinse și se amplifică secvențe de nucleotide. Astfel, leucemia cronică mieloidă (granulocitară) are în faza inițială un marker cromozomal unic - cromozomul Philadelphia (Ph1), iar în faza accelerată, terminală a evoluției malignității, apar subpopulații celulare în care sunt prezente și alte remanieri cromozomale precum și mutații genomice de tipul aneuploidiilor. În unele forme de leucemii se disting garnituri hiperdiploide (cromozomi suplimentari), iar în meningioame apar garnituri hipodiploide (pierderi de cromozomi). Celulele transformate malign ating uneori grade
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
genică - DM și HSR are valoare de prognostic, în stările maligne, ambele elemente de fenotip cromozomal asociindu-se cu un stadiu avansat și progresie rapidă a neoplaziei. În cazul leucemiei cronice mieloide (CML), terapia eficientă se asociază cu dispariția populației celulare P1-pozitive (Sandberg, 1980; Talapaz și colab., 1986), iar o creștere a procentului de celule P1-pozitive indică evoluția malignității spre exprimarea ei deplină. În plus, remanierile cromozomale care se suprapun cromozomului Ph1 anunță criza blastică iminentă, ceea ce face din analiza citogenetică
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și absența leziunilor cromozomale, după aplicarea terapeuticii, pot fi considerate ca indicii ale rezistenței celulelor tumorale față de agenții antitumorali (Goldie și Coldman, 1984). Cercetările moderne, bazate pe tehnici moleculare precum hibridizarea moleculară in situ, permit detectarea secvențelor omoloage din ADN celular, a oncogenelor virale și determinarea relației strânse dintre benzile cromozomale implicate nerandomic în formarea markerilor cromozomali și locii protooncogenelor (fig. 23.6). Cartarea protooncogenelor și a punctelor de rupere cromozomală a evidențiat corelația dintre alterarea structurii cromozomale și alterarea funcției
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Translocația este, după toate probabilitățile, echilibrată (neasociată cu pierderi de gene sau cu mutații) (Olinici, 1978). În urma ei apar noi contexte genice, care influențează dramatic funcționarea genelor preexistente. Astfel, în segmentul cromozomului 9 translocat în cromozomul 22 se află omologul celular al oncogenei virale v-abl. Simbolul abl derivă de la denumirea de genă Abelson, identificată prima dată în leucemia murină Abelson, reprezentând protooncogena c-abl. Clonarea genei c-abl, izolată din ADN al celulelor tumorale, a permis analiza moleculară fină a acesteia, constatându-se
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
dar și ale genelor pentru diferențiere. Proteina zinc-finger exprimată în leucemia Küppellike promielocitară, desemnată PLZF, represează în mod normal expresia unei gene reporter, promotoare pentru ciclina A, pe când proteina de fuziune PLZF-RARA transactivează expresia ciclinei A, esențială pentru progresia ciclului celular și diviziune celulară. Întârzierea derulării apoptozei, respectiv a morții celulare programate genetic (MCPG) stimulează evenimentele secundare din malignizările cronice. Reglarea apoptozei pare a juca un rol cheie în efectul oncogenic al proteinelor activate sau create prin anomalii cromozomale. Gena bcl-2
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
leucemia Küppellike promielocitară, desemnată PLZF, represează în mod normal expresia unei gene reporter, promotoare pentru ciclina A, pe când proteina de fuziune PLZF-RARA transactivează expresia ciclinei A, esențială pentru progresia ciclului celular și diviziune celulară. Întârzierea derulării apoptozei, respectiv a morții celulare programate genetic (MCPG) stimulează evenimentele secundare din malignizările cronice. Reglarea apoptozei pare a juca un rol cheie în efectul oncogenic al proteinelor activate sau create prin anomalii cromozomale. Gena bcl-2 a fost descrisă în asociere cu translocația cromozomală t(14
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fost utilizat pentru analiza translocației c-myc la loci imunoglobulinici. Tot astfel, modelul șoarecelui transgenic a fost utilizat pentru a demonstra direct cooperarea dintre oncogene, in vivo. Rezultatele obținute prin utilizarea acestui model au încurajat studiile pe embrioni sau în populații celulare stem bine conturate, prin utilizarea vectorilor retrovirali. Experiențele au demonstrat clar că oncogenele pot induce tumorigeneza la animale. În plus, s-a dovedit că activarea unei singure oncogene corespunde unei singure etape în procesul multistadial al dezvoltării maligne. Totodată, s-
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ca rezultat al mutațiilor genice, ci prin creșterea expresiei genice datorită recombinării protooncogenelor cu secvențe reglatoare anormale. Activarea altor protooncogene se realizează prin deleția secvențelor codificatoare 5’ ale lor, ceea ce conduce la geneza de protooncogene trunchiate, care devin astfel oncogene celulare active, exprimate ca proteine fuzionate, recombinante. Delețiile amino-terminale par să îndepărteze un domeniu reglator din proteina normală codificată de protooncogenă, ceea ce conduce la o activitate constitutivă dereglată a produsului protooncogenei, devenită astfel oncogenă celulară. Analizele transferului de gene au permis
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și apoi brusc metastazează. Latența se poate explica prin echilibrul dintre tumoră și sistemul imunitar; - frecvent tumorile sunt infiltrate cu celule mononucleare: limfocite, monocite, puține plasmacite. Celulele T și macrofagele sunt prezente abundent în tumorile umane, sugerând un răspuns imun celular antitumoral. Din câteva tipuri de tumori (melanom malign, carcinom renal și carcinom cervical) s-au izolat celule T activate față de tumora autologă. Ele recunosc peptide asociate cu moleculele CMH I, care sunt represate în celulele normale sau peptide derivate din
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
aval a caspazelor efectoare, care ulterior clivează substraturi specifice și duc la moartea celulei. Celulele care prezintă capacitatea de a induce asemenea căi apoptotice directe și dependente în special de caspaze au fost încadrate în tipul celular I. În cadrul tipului celular II, semnalul provenit de la receptorul activat nu generează o cascadă de semnalizare caspazică suficientă pentru realizarea apoptozei de către el însuși. În acest caz, semnalul trebuie să fie amplificat prin căile apoptotice dependente de mitocondrii. Conexiunea dintre cascada de semnalizare caspazică
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
este important atât pentru interacția cu ADN cât și cu diferite proteine. Prezența unui astfel de motiv pare a fi critică pentru funcția anti-apoptotică a unor IAP-uri, dar nu este necesară pentru inhibiția apoptotică controlată de alte proteine IAP celulare (exemplu, proteina NAIP nu conține niciun domeniu RING Zn finger) (LaCasse și colab., 1998). Cap. 30. Apoptoza în tumorigeneză 484 30.3.1.4. Domeniile NOD Domeniul NOD mediază auto-asocierea proteinelor (Inohara și Nunez, 2001). Activarea domeniului NOD este controlată
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
unui organism superior au fost realizate de Stasney în anul 1950. Experiențele sale au fost confirmate de Parchkis (1955) și Ito (1958). În experiențele inițiale au fost utilizate preparate de cromatină (complex macromolecular alcătuit din nucleoproteine, diferite tipuri de ARN celular, mici cantități de lipide etc.) apoi preparate nepurificate de ADN izolat din tumori umane și care au indus tumori după injectarea lor la rozătoare de laborator. Ulterior, s-a utilizat ADN purificat care, injectat în celule, în absența vectorilor virali
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de suprafață, specifici tumorilor. Pe această cale, se asigură expresia genei injectate, cum ar fi gena unei toxine sau a unei citokine, numai la nivelul țintei tumorale, obținându-se astfel distrugerea cu specificitate a tumorii sau stimularea unui răspuns imun celular localizat. Deoarece plasmacitoamele și limfoamele cu celule B supraexprimă imunoglobuline (Ig) de suprafață, asemenea molecule au fost țintite ca antigene cu specificitate tumorală. În consecință, s-au utilizat modele murine pentru testarea efectelor vaccinării cu proteine Ig idiotipice și vaccinuri
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Identificarea antigenelor specific tumorale sau asociate tumorilor și care să fie recunoscute de celulele T poate avea o importanță excepțională pentru producerea vaccinurilor antitumorale. Unul dintre avantajele majore ale vaccinării ADN este capacitatea acesteia de a induce răspunsul imun mediat celular, specific față de celulele tumorale care exprimă antigenul. Au fost realizate tratamente antitumorale cu vaccinuri ADN care țintesc în mod specific celulele melanomului, prin injecții directe intratumorale cu constructe ADN care au gena β-galactozidazei sub controlul direct al unui promotor cu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
mai puțin tradițională care poate fi considerată ca o combinație între imunoterapie și terapia genică este vaccinarea cu constructe de acizi nucleici (vaccinuri ADN). Teoretic, imunizarea genetică directă mimează aspectele vaccinurilor atenuate, deoarece stimulează deopotrivă compartimentul umoral și pe cel celular al răspunsului imun, evitându-se însă riscurile infecției cu virusul atenuat. Obstacolele majore în realizarea unui vaccin anti HIV-1 sunt următoarele: diversitatea antigenică, inclusiv a tulpinilor din arii geografice diferite; infecția pe căile mucoaselor; prevalența infecției în populația săracă; existența
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
înveliș. S-a demonstrat capacitatea vaccinului ADN ce conține gena pentru glicoproteina de înveliș, de a proteja maimuțele față de infecția cu HTLV-1. Datele experimentate sugerează că protecția față de HTLV-1 poate fi asigurată doar de răspunsul imun umoral, dar și cel celular poate juca un rol important în protecție. Un vaccin ADN plasmidial, ce exprimă glicoproteina învelișului HTLV-1 este util pentru stimularea răspunsului imun protector. S-au construit numeroase plasmide recombinante, utilizate ca vaccinuri genetice față de acest virus (fig. 32.4). Era
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]