827 matches
-
afecteze funcția endotelială prin inducția acțiunii NADPH oxidazei endoteliale ceea ce duce în final la creșterea producției de anion superoxid (101). Este interesant de remarcat că nivelurile plasmatice de ET-1 sunt ridicate la pacienții diabetici și la cei cu sindrom de insulinorezistență (73). Există multiple dovezi că hiperinsulinismul duce la creșterea producției endoteliale de ET-1, ceea ce are drept consecință inhibarea producției endoteliale de NO (și antagonizarea efectelor acestuia) și, în final, promovarea disfuncției endoteliale. ET-1 plasmatic este un marker al bolii vasculare
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
crescută a ACE va duce la stimularea diferențierii, creșterii și proliferării celulelor netede vasculare precum și la o scădere a efectelor antiproliferative ale NO, cuplat cu o scădere a proceselor locale de fibrinoliză și o creștere a agregabilității plachetare (14). T2DM, insulinorezistența și ateroscleroza sunt toate asociate cu activarea excesivă a sistemului Renină-Angiotensină, cu efecte negative (după cum am arătat mai sus) asupra funcției endoteliale. De aceea, inhibarea acestui sistem ar putea aduce teoretic numeroase beneficii. Și într-adevăr, numeroase studii au arătat
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
cele mai abundente proteine de stres din corpul uman, având un rol citoprotector atât în condiții fiziologice cât și patologice. Studiate ca expresie în mușchiul scheletic al pacienților diabetici, s-a constatat că ele sunt scăzute în mod proporțional cu insulinorezistența. Mecanismul acesteia din urmă ar fi secundar capacității scăzute a miocitului de a neutraliza radicalii liberi. Acest lucru ar putea fi determinat de hipoexpresia unor variante de HSP (de 72 și 73 kDa) cu rol protector. Protecția conferită de HSP
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
contribuind (alături de tromboza sau ruptura plăcii de aterom) la instalarea unor sindroame coronariene acute (95). Recent, McAlister și col. (62) au constatat o corelație între greutatea mică la naștere (asociată târziu în cursul vieții cu frecvență crescută a sindromului de insulinorezistență) și factorul vonWilebrand. Valorile crescute ale acestui marker al disfuncției endoteliale la persoanele adulte tinere care au avut la naștere o greutate mai mică sugerează prezența disfuncției endoteliale foarte precoce în cursul vieții. Interesant, ceilalți factori de risc vascular (lipide
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
acumulare de ROS (fig. 1). Astfel, blocarea acestui proces pe modele experimentale (celule endoteliale din aorta bovină) a dus la prevenirea glicozilării proteinelor intracelulare, a stimulării semnalizării mediate de PKC precum și a hiperactivității căii poliol (65). 4.3.2 Rolul insulinorezistenței/hiperinsulinismului În ultimii ani s-au acumulat multe dovezi care indică apariția disfuncției endoteliale în la pacienții cu sindrom de insulinorezistență. Astfel, la pacienții nediabetici dar insulinorezistenți (incluzând subiecți obezi, gravide cu istoric de diabet gestațional, femei cu sindrom al
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
glicozilării proteinelor intracelulare, a stimulării semnalizării mediate de PKC precum și a hiperactivității căii poliol (65). 4.3.2 Rolul insulinorezistenței/hiperinsulinismului În ultimii ani s-au acumulat multe dovezi care indică apariția disfuncției endoteliale în la pacienții cu sindrom de insulinorezistență. Astfel, la pacienții nediabetici dar insulinorezistenți (incluzând subiecți obezi, gravide cu istoric de diabet gestațional, femei cu sindrom al ovarelor polichistice, rude nediabetice ale pacienților T2DM, subiecți cu toleranță alterată la glucoză etc.) răspunsul vasodilatator mediat de acetilcolină este redus
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
conform căreia alterarea/blocarea căii de semnalizare insulinice IRS1/IRS2 - PI-3K la subiecții insulinorezistenți ar duce la apariția disfuncției endoteliale. Această ipoteză a fost confirmată recent de un studiu efectuat pe șobolani normali și șobolani Zucker obezi (model animal de insulinorezistență), la care s-a comparat semnalizarea insulinică pe căile mediate de PI-3K și, respectiv, MAPK (48). Astfel, la animalele insulinorezistente a apărut o scădere a activității căii IRS-1, PI-3K, Akt la nivelul peretelui vascular. Dimpotrivă, semnalizarea pe calea MAPK (care
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
Astfel, la animalele insulinorezistente a apărut o scădere a activității căii IRS-1, PI-3K, Akt la nivelul peretelui vascular. Dimpotrivă, semnalizarea pe calea MAPK (care promovează creșterea celulară și expresia genică) a rămas nemodificată. Aceste date sugerează că în stările de insulinorezistență efectele fiziologice vasodilatatorii și antiaterogene ale insulinei (mediate de PI-3K) sunt scăzute, concomitent cu o creștere a efectului proaterogen (mediat pe calea MAPK). 4.3.3 Rolul stresului oxidativ crescut După cum am mai arătat, endoteliul vascular este foarte susceptibil la
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
și, corespunzător, de trigliceride, nivel crescut de LDL (în special particulele mici și dense), nivel scăzut de HDL. Toate acestea sunt, cel puțin în parte, consecința directă a eliberării crescute de acizi grași liberi (AGL) de la nivelul adipocitelor în condițiile insulinorezistenței/deficitului insulinic (11). Particulele de LDL mici și dense sunt foarte susceptibile la oxidare. La rândul său, LDL oxidat este unul din factorii majori de lezare a endoteliului vascular precum și a celulelor musculare netede vasculare. În plus, LDL oxidat are
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
al disfuncției endoteliale din DZ, controlul metabolic riguros (cu atingerea țintei de HbA1c < 7%) este o condiție sine qua non pentru ameliorarea funcției endoteliale la pacienții diabetici. Cu toate acestea trebuie avut în vedere că, dată fiind legătura strânsă dintre insulinorezistență/hiperinsulinism și disfuncția endotelială, poate la fel de important este și tratamentul care vizează ameliorarea sensibilității la insulină. În acest caz, abordarea terapeutică va cuprinde atât factori nefarmacologici (modificarea stilului de viață, incluzând dietă și efort fizic terapeutic) cât și farmacologici (Metformin
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
cele ce urmează câteva date privind folosirea inhibitorilor ACE, statinelor și fibraților în tratamentul disfuncției endoteliale. 4.4.2 Tratamentul cu Inhibitori ai Enzimei de Conversie a Angiotensinei (ACE) După cum am menționat anterior, hiperactivitatea sistemului Renină-Angiotensină (RAS) se asociază cu insulinorezistența iar angiotensina II (AT-II) produsă local de către celulele endoteliale reprezintă un important mediator al disfuncției endoteliale. Astfel, este logic ca tratamentul cu Inhibitori ACE să aibă un efect benefic. O dovadă indirectă în acest sens a fost oferită de Studiul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
o reducere a incidenței T2DM comparativ cu lotul martor (104). Efectul benefic asupra funcției endoteliale are la bază două mecanisme. În primul rând, Inhibitorii ACE ameliorează sensibilitatea la insulină și duc astfel indirect la ameliorarea funcției endoteliale. Efectul de scăderea insulinorezistenței a fost dovedit atât pe modele animale (64) cât și la om (25). În al doilea rând, inhibitorii ACE au un efect direct de ameliorare a funcției endoteliale, probabil prin blocarea producției locale de AT-II. Acest lucru a fost dovedit
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
obezitatea abdominală, reflectată în creșterea patologică a perimetrului abdominal, asociată cu risc crescut de mortalitate la femei față de bărbați [6, 7]. Obezitatea și lipidele serice Circumferința taliei mai mare de 88 cm la femei este considerată drept marker uzual al insulinorezistenței, fiind asociată pozitiv cu acest status, cel puțin la vârstnice, iar asocierea este mai puternică decât pentru sexul masculin [8]. Obezitatea de tip abdominal apare la femei în special după menopauză, atunci când se atenuează dimorfismul sexual și diferențele în privința adipozității
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
se manifestă preponderent la nivelul metabolismului glucidic, prin scăderea toleranței la glucoză, iar la bărbați această disfuncție se reflectă în apariția hipertrigliceridemiei, hipertensiunii arteriale și a obezității. Substratul afectării metabolice glucidice este reprezentat în primul rând de instalarea statusului de insulinorezistență și de hiperinsulinism, care precedă cu ani de zile diagnosticul clinic de diabet zaharat tip 2. Tulburările secreției de insulină sunt reflectate de modificarea testului de toleranță orală la glucoză [16, 17], iar insulinorezistența are drept consecință în special modificarea
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
primul rând de instalarea statusului de insulinorezistență și de hiperinsulinism, care precedă cu ani de zile diagnosticul clinic de diabet zaharat tip 2. Tulburările secreției de insulină sunt reflectate de modificarea testului de toleranță orală la glucoză [16, 17], iar insulinorezistența are drept consecință în special modificarea glicemiei bazale [17, 18]. Frecvența cu care apar aceste modificări depinde de fondul genetic al indivizilor, de sex și de vârstă. Dimorfismul sexual al insulinorezistenței se manifestă încă din copilărie, de-a lungul pubertății
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
testului de toleranță orală la glucoză [16, 17], iar insulinorezistența are drept consecință în special modificarea glicemiei bazale [17, 18]. Frecvența cu care apar aceste modificări depinde de fondul genetic al indivizilor, de sex și de vârstă. Dimorfismul sexual al insulinorezistenței se manifestă încă din copilărie, de-a lungul pubertății și adolescenței, diabetul zaharat și alterarea homeostaziei glucozei fiind legate de loci de pe cromozomul X [19-21]. Din punctul de vedere al dereglărilor metabolismului glucidic, alterarea glicemiei bazale este mai frecventă la
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
2 au un status proinflamator bine exprimat înainte de debutul sau de detectarea acestor anomalii majore. Țesutul adipos visceral și macrofagele rezidente la acest nivel sunt responsabile pentru producția de citokine inflamatorii, care, la rândul lor, au un efect trigger pentru insulinorezistență și dezvoltarea sindromului metabolic. La ora actuală, biomarkerii proinflamatori cei mai studiați în legătură cu efectele cardiovasculare și metabolice sunt cei redați în tabelul 1.3.2. În mod indirect, tratamentele estrogenice transdermice sau pe cale orală au dovedit un efect de scădere
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
cu riscul de diabet zaharat tip 2, numai pentru femei. Alte studii [40, 41] au relevat faptul că nivelurile înalte de proteină C reactivă înalt sensibilă (CRP-hs) se corelează semnificativ cu disfuncția endotelială și cu majoritatea trăsăturilor sindromului metabolic - obezitatea, insulinorezistența și hiperinsulinismul, hipertrigliceridemia și HDL-colesterolul scăzut. Bărbații cu sindrom metabolic au niveluri mai joase de CRP-hs și de IL-1Ra (antagonistul receptorului de IL-1) față de femei; diferențe ceva mai mici se înregistrează pentru adiponectină [42]. Nivelurile de CRP mai înalte la
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
adipocitele cu această topografie având un răspuns particular la insulină și la hormonii sexuali, la stimularea adrenergică sau la cea prin angiotensină [34-44]. Adipocitokinele și acizii grași liberi din sursa viscerală ajung direct la ficat prin vena portă și induc insulinorezistență, promovează steatoza hepatică și alterează profilul lipidic, menținând totodată un status proinflamator constant, care induce creșterea riscului cardiovascular, mai bine exprimată la nivelul sexului feminin [44, 45]. Disfuncția adipocitelor cu topografie androidă se exprimă prin secreția unor markeri recunoscuți (tabelul
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
așadar mai ales la femeile post-menopauzale [47]. Dintre parametrii lipidici, adiponectina se corelează pozitiv cu HDL-colesterolul și negativ cu colesterolul total. Un rol important în menținerea balanței ponderale, prin acțiunea asupra centrilor hipotalamici, îl are leptina. Hiperleptinemia este corelată cu insulinorezistența, obezitatea și diabetul zaharat, inducând în timp un status de rezistență tisulară la leptină analog insulinorezistenței; de asemenea, această adipokină are o dinamică în sens invers cu cea a adiponectinei [48, 49]. Nivelul seric al leptinei are, de asemenea, valori
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
și negativ cu colesterolul total. Un rol important în menținerea balanței ponderale, prin acțiunea asupra centrilor hipotalamici, îl are leptina. Hiperleptinemia este corelată cu insulinorezistența, obezitatea și diabetul zaharat, inducând în timp un status de rezistență tisulară la leptină analog insulinorezistenței; de asemenea, această adipokină are o dinamică în sens invers cu cea a adiponectinei [48, 49]. Nivelul seric al leptinei are, de asemenea, valori mai înalte la sexul feminin, dar efectele acesteia asupra compoziției corporale, în special după menopauză, sunt
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
care este urmat apoi de eliberarea altor mediatori sistemici și proteine de fază acută precum PCR [35]. Prezența unor niveluri crescute ale moleculelor de adeziune a fost identificată la o categorie largă de bolnavi cu risc cardiovascular: diabetici, nondiabetici cu insulinorezistență, obezi, hipertensivi și dislipidemici [34]. În același timp, a fost descrisă valoarea lor prognostică în prevenirea evenimentelor cardiovasculare atât la populația sănătoasă, cât și la cei suferind de diferite forme de cardiopatie ischemică. În plus, un studiu publicat în 2008
Particularități ale bolilor cardiovasculare la femei by Florin Mițu, Dana Pop, Dumitru Zdrenghea () [Corola-publishinghouse/Science/435_a_1449]
-
factor neinfluențabil) este răspunzătoare de apariția T2DM (care reprezintă ~ 85% dintre diabetici), ci unii factori de mediu (12, 24). Dintre acești factori, excesul ponderal (datorită scăderii gradului activității fizice, precum și datorită dezechilibrelor nutriționale) reprezintă cel mai important factor care accentuează insulinorezistența periferică, scoțând în evidență un defect genetic care, singur, nu ar fi atins pragul diabetogenezei (24). Ori, se știe că stilul de viață ține în cel mai mare grad de educația individului, în special pe parcursul formării sale (în copilărie, la
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92230_a_92725]
-
este mare este cel al femeii gravide. Există în prezent numeroase dovezi că tulburările metabolice din cursul gravidității, care conduc la feți cu greutate mică (mai rar, la feți cu greutate mare) se asociază la vârsta adultă cu exces ponderal, insulinorezistență și, în ultimă instanță, cu diabet zaharat (1, 21, 27). Această sursă de insulinorezistență (dependentă de mediul nutritiv intrauterin) este completată ulterior, în cursul vieții, de dezechilibrele induse de stilul modern de viață, despre care am vorbit (20, 26). Acești
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92230_a_92725]
-
metabolice din cursul gravidității, care conduc la feți cu greutate mică (mai rar, la feți cu greutate mare) se asociază la vârsta adultă cu exces ponderal, insulinorezistență și, în ultimă instanță, cu diabet zaharat (1, 21, 27). Această sursă de insulinorezistență (dependentă de mediul nutritiv intrauterin) este completată ulterior, în cursul vieții, de dezechilibrele induse de stilul modern de viață, despre care am vorbit (20, 26). Acești factori fac parte din factorii de risc diabetic modificabili, spre deosebire de factorii de risc genetici
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92230_a_92725]