715 matches
-
T2DM decedați la scurt timp după descoperirea bolii, cantitatea de lipide pancreatice a fost găsită de noi de 4-5 ori mai mare decât în mod obișnuit (date parțial comunicate). Cauza depozitelor lipidice diseminate în diferite organe trebuie căutată în disfuncția mitocondrială. Recent, Petersen și col. (20, 21) furnizează date confirmatoare pentru acest concept. Ei constată că, la descendenții tineri, slabi și aparent sănătoși ai părinților cu T2DM, se poate pune în evidență o tulburare în metabolismul intramiocitar al acizilor grași, care
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92249_a_92744]
-
acest concept. Ei constată că, la descendenții tineri, slabi și aparent sănătoși ai părinților cu T2DM, se poate pune în evidență o tulburare în metabolismul intramiocitar al acizilor grași, care poate fi produs de un defect moștenit în fosforilarea oxidativă mitocondrială. Acest defect poate fi dat de o scădere a volumului și/sau numărului de mitocondrii, care la rândul său poate fi explicat prin scăderea raportului dintre tipul I și tipul II de fibre musculare (tipul I funcționând pe baza unui
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92249_a_92744]
-
T2DM (6). Persoanele supraponderale cu istoric familial de T2DM au o expresie scăzută a PGC-1, chiar atunci când toleranța la glucoză este încă normală (18). Taylor (36) comentează că, întrucât PGC-1 este un coactivator al transcrierii unor enzime esențiale pentru β-oxidarea mitocondrială a acizilor grași, posibila tulburare primară din T2DM ar putea fi la acest nivel (mitocondrial). În consecință, defectul primar („nodul gordian”, cum îi spune Taylor) ar putea fi identificat la nivelul fosforilării oxidative mitocondriale, generatoare de insulinorezistență în mușchi. Insulinorezistența
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92249_a_92744]
-
chiar atunci când toleranța la glucoză este încă normală (18). Taylor (36) comentează că, întrucât PGC-1 este un coactivator al transcrierii unor enzime esențiale pentru β-oxidarea mitocondrială a acizilor grași, posibila tulburare primară din T2DM ar putea fi la acest nivel (mitocondrial). În consecință, defectul primar („nodul gordian”, cum îi spune Taylor) ar putea fi identificat la nivelul fosforilării oxidative mitocondriale, generatoare de insulinorezistență în mușchi. Insulinorezistența ar fi, de fapt, tulburarea căreia secreția β-celulară ar trebui să-i facă față. Când
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92249_a_92744]
-
transcrierii unor enzime esențiale pentru β-oxidarea mitocondrială a acizilor grași, posibila tulburare primară din T2DM ar putea fi la acest nivel (mitocondrial). În consecință, defectul primar („nodul gordian”, cum îi spune Taylor) ar putea fi identificat la nivelul fosforilării oxidative mitocondriale, generatoare de insulinorezistență în mușchi. Insulinorezistența ar fi, de fapt, tulburarea căreia secreția β-celulară ar trebui să-i facă față. Când capacitatea secretorie β-celulară este limitată (caracteristică genetic determinată), după un timp, diabetul va apare. Tulburarea primară în oxidarea subnormală
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92249_a_92744]
-
secretorie β-celulară este limitată (caracteristică genetic determinată), după un timp, diabetul va apare. Tulburarea primară în oxidarea subnormală a lipidelor în mitocondrie ar putea explica și câștigul ponderal asociat T2DM. Această ipoteză este susținută de faptul că aceleași tulburări bioenergetice mitocondriale pot fi întâlnite atât în T2DM cât și în obezitate (11). Inactivitatea (sedentarismul), ca factor diabetogen, poate fi explicată, de asemenea, prin afectarea metabolismului oxidativ mitocondrial. Aceeași tulburare se întâlnește și în procesul îmbătrânirii, în care sinteza de ATP în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92249_a_92744]
-
câștigul ponderal asociat T2DM. Această ipoteză este susținută de faptul că aceleași tulburări bioenergetice mitocondriale pot fi întâlnite atât în T2DM cât și în obezitate (11). Inactivitatea (sedentarismul), ca factor diabetogen, poate fi explicată, de asemenea, prin afectarea metabolismului oxidativ mitocondrial. Aceeași tulburare se întâlnește și în procesul îmbătrânirii, în care sinteza de ATP în mușchi scade (20, 21). În fine, atât mușchiul cât și celula β (două celule bogate în mitocondrii) pot moșteni un defect comun, convergent pe diabetogeneză: mușchiul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92249_a_92744]
-
definesc sindromul dismetabolic. Din acest punct de vedere separarea T2DM de sindromul dismetabolic este în mare măsură arbitrară, întrucât mecanismul lor fiziopatologic este comun. Deoarece atât T2DM cât și sindromul dismetabolic reprezintă tulburări ale metabolismului energetic, legătura lor cu funcția mitocondrială este strânsă (16). Așa se explică asocierea frecventă a acestor două tulburări metabolice cu bolile degenerative nervoase (1, 10, 16), miocardice (2) sau renale (26). Când afectate sunt preferențial mitocondriile neuronale (datorită unor mutații în structura proteinelor specifice acestor organite
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92249_a_92744]
-
1, 10, 16), miocardice (2) sau renale (26). Când afectate sunt preferențial mitocondriile neuronale (datorită unor mutații în structura proteinelor specifice acestor organite), pot apărea bolile degenerative nervoase de la Parkinson la Altzeimer sau scleroza multiplă (16). La nivelul miocardului, disfuncția mitocondrială poate conduce la cardiomiopatie (2). În fine, procesul de îmbătrânire nu este străin de disfuncția mitocondrială (5). Dacă acest tratat ar fi fost terminat la sfârșitul anului 2004 și nu la începutul lui, sunt convins că spațiul acordat structurii și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92249_a_92744]
-
mutații în structura proteinelor specifice acestor organite), pot apărea bolile degenerative nervoase de la Parkinson la Altzeimer sau scleroza multiplă (16). La nivelul miocardului, disfuncția mitocondrială poate conduce la cardiomiopatie (2). În fine, procesul de îmbătrânire nu este străin de disfuncția mitocondrială (5). Dacă acest tratat ar fi fost terminat la sfârșitul anului 2004 și nu la începutul lui, sunt convins că spațiul acordat structurii și funcției acestui „carburator” al organismului, ar fi fost mult mai mare. Întregul capitol al generării speciilor
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92249_a_92744]
-
acordat structurii și funcției acestui „carburator” al organismului, ar fi fost mult mai mare. Întregul capitol al generării speciilor de radicali liberi implicați în ceea ce a fost numit „stresul oxidativ” se referă direct la procesele care se desfășoară la nivel mitocondrial (5, 8). 12. O predicție personală La începutul acestui mileniu, pe baza unei experiențe clinice de peste trei decenii în domeniul diabetologiei, îmi permit să fac două previziuni legate de conținutul sindromului diabetic și de criteriile lui de definire. Conținutul sindromului
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92249_a_92744]
-
la stabilirea limitelor glicemice dincolo de care se poate vorbi de diabet sau toleranță alterată la glucoză, vor fi completate cu indicatori mai apropiați de tulburarea fundamentală, care este secreția de insulină și, poate, de unele defecte genetice în metabolismul energetic mitocondrial. Nu este exclusă nici dezvoltarea unui parametru simplu și ușor de determinat, care să indice intensitatea și mărimea stresului oxidativ, care însoțește sine qua non disfuncțiile majore ale metabolismului energetic al organismului. Rolul determinării HbA1c pentru precizarea diagnosticului va trebui
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92249_a_92744]
-
estimat că trebuie studiată și mitocondria care, în concepția sa, ar putea fi purtătoare a eredității, în aceeași măsură ca nucleul spermatozoizilor ori ai ovulei. Era, evident, o exagerare, dar ținând seama de descoperirea de mai târziu a ADN-ului mitocondrial și a multiplicării mitocondriilor „pe cont propriu“, aserțiunea lui Levitsky poate fi reținută, măcar ca idee precursoare cu valoare istorică. Mai la obiect ne pare în acest sens descoperirea citologului român Dimitrie Voinov (1867-1951), care în 191678 a descris multiplicarea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
analiză a epigenomului, astfel încât, în definirea cauzelor primare ale diferitelor maladii trebuie să ne mulțumim cu analizele fenotipice și genotipice, cel mai adesea cu stăruitoare comparații între ele. Analizele genotipice constau în cercetarea particularității secvențelor de ADN nuclear și/sau mitocondrial extrase din țesuturile normale pe care îl comparăm cu similarele din țesutul transformat (în cazul nostru, tumoral). Fără îndoială că în efortul de a cunoaște și defini „cauza moleculară“ a procesului carcinogenetic, analiza genotipică este superioară celei fenotipice. Aceasta din
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de asemenea să duplice și celelalte organite celulare ca și unele macromolecule cu rol enzimatic. Urmărim așadar mai multe tipuri de ciclu reproductiv.: a) diviziunea cromozomilor, recte repli carea semiconservativă a ADN; b) ciclul reproductiv al unor organite citoplasmatice (ciclul mitocondrial și al sistemului golgian); c) ciclul centrazomic; d) ciclul nucleolar, ș.a.m.d. Așa cum au demonstrat după 2000 în lucrările lor, M. Malumbres și colab., L. Meijer și colab. ș.a., toate aceste evenimente sunt interdependente și pefect corelate. În cele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
aceeași familie (nefigurate în fig. 2-24) intervin și ele în opera de construcție a celulei: rho în dinamica constituirii citoscheletului, rab în traficul de membrană, rap și arf în transportul vezicular, ran în transportul din interiorul nucleului, miro în transportul mitocondrial etc. Subiectul lucrării de față nu ne permite să analizăm decât rolul, atât fiziologic cât și patologic, al proteinei ras în multiplicarea celulară. De îndată ce Ras este activată, ea se asociază cu serin/treoninkinaza Raf-1. Recrutarea serin/treoninkinazei Raf-1 la partea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
400.000 de evenimente mutaționale, din fericire marea majoritate compatibile cu viața acesteia. Aceasta înseamnă că în fiecare moment se desfășoară ample operațiuni de reparare a ADN-ului, atât a celui nuclear cât și a celui aflat în citoplasmă (ADN mitocondrial, de pildă). Importanța mecanismelor de reparare a ADN lezat se evidențiază și în urma constatării că orice defect ereditar existent la aceste căi de reparare, conduce la o predispoziție de dezvoltare a unor neoplazii. Desigur că bolile ereditare ce se manifestă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
depisteze acele celule care se află în proces apoptotic, dar nu manifestă încă vizibil fenomenele caracteristice. În același timp, are loc un transfer al fosfatidilserinei de pe fața internă a membranei plasmatice, la cea externă. Apare o alterare de potențial transmembranar mitocondrial, o mărire a concentrației calciului în citosol, citoscheletonul cola bează, întreaga celulă se micșorează prin ratatinare. Macrofagele sosite la fața locului vor îngloba celule întregi ratatinate și nu resturi împrăștiate, ca în cazul morții celulare prin necroză. În ultimii ani
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Este vorba pe de o parte despre natura fizico-chimică sau energetică a respectivilor stimuli (mesaje, liganzi), pe de alta de natura și structura receptorilor ce se află fie pe suprafața membranei celulare, pe alte formațiuni membranare aflate în interiorul celulei (membrana mitocondrială, cea a reticulului endoplasmatic, a formațiunilor golgiene etc.). Căile prin care mesajul, fie cel de supraviețuire, fie cel de condamnare la moarte ajunge la efectori (caspaze). Procesele enzimatice care se petrec în interiorul celulei condamnate să dispară și care duc în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
HIV) sunt apoptogene, inducând moartea limfocitelor T helper și T citotoxice, urmată de deficiențe imune majore. Factorii interni inductori de apoptoză sunt mult mai puțin cunoscuți. Reținem în primul rând existența unor defecte de structură ale ADN-ului nuclear și mitocondrial, apoi alte diferite distrucții ale structurilor citoplasmatice. În embriogeneză, inducția apoptozei este opera represării sau derepresării unor gene încă puțin cunoscute, la ordinul cărora se execută acea „sculptură“ a țesuturilor și organelor. B. etapa De Decizie-Execuție revine în primul rând
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de proteină adaptor, pe de alta cu molecula efector a morții (DED = Death Efector Domain). Prin interacțiunea acestor trei entități (DD, Adaptor și DED) ia naștere în complexul DiSC, duce la autoactivarea acestor caspaze. În stânga calea extrinsecă, în dreapta calea intrinsecă (mitocondrială). Odată activate, caspazele 8 și/sau 10 activează la rândul lor proteina Bid (membru al familiei proteinelor BH3). Forma tBid translocată la mitocondrie induce activarea proteinelor proapoptotice Bax și/sau Bak, care, alterând membrana mitocondrială (o perforează sau dilată o
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
calea extrinsecă, în dreapta calea intrinsecă (mitocondrială). Odată activate, caspazele 8 și/sau 10 activează la rândul lor proteina Bid (membru al familiei proteinelor BH3). Forma tBid translocată la mitocondrie induce activarea proteinelor proapoptotice Bax și/sau Bak, care, alterând membrana mitocondrială (o perforează sau dilată o serie de pori preexistenți), permite citocromului C să iasă din interiorul acestui organit și să se răspândească în citosol. Citocromul C stimulează asamblarea apoptosomilor. Apoptosomii sunt unități de semnalizare compuse din trei elemente: apaf (Apoptotic
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
primul rând) sunt definite cu termenul generic de stimul stresor. Acest stimul activează mai multe proteine din familia BH3, respectiv BiM, puMa, noxa, BMF, toate activatoare ale proapoptoticelor Bax și Bam. Care va fi rezultatul? Evident, o permeabilizare a membranei mitocondriale, pe care autorii de limbă engleză o numesc MoM p (Mitocondrial outer Membrane permeabilization). Respectiva permeabilizare va permite ieșirea citocromului C din interiorul mitocondriei în citosol, cu toate urmările nefaste inevitabile, respectiv formarea apoptosomilor și activarea ulterioară a caspazelor efectoare
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
stimul activează mai multe proteine din familia BH3, respectiv BiM, puMa, noxa, BMF, toate activatoare ale proapoptoticelor Bax și Bam. Care va fi rezultatul? Evident, o permeabilizare a membranei mitocondriale, pe care autorii de limbă engleză o numesc MoM p (Mitocondrial outer Membrane permeabilization). Respectiva permeabilizare va permite ieșirea citocromului C din interiorul mitocondriei în citosol, cu toate urmările nefaste inevitabile, respectiv formarea apoptosomilor și activarea ulterioară a caspazelor efectoare (distructive) 3, 6 și 7. 4.3.4. Echilibre și dezechilibre
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
apoptozei, așa cum se vede din coloanele verticale aflate în mijlocul fig. 4-19). În acest caz este folosită calea aSK1j inK de unde se ramifică mai multe direcții care duc la activarea proteinelor Bid și Bim, care acționează distructiv asupra microtubulilor și peretelui mitocondrial (perforarea membranei mitocondriale, cu eliberarea citocromului C și formarea ulterioară a apoptosomilor). În aceeași figură este figurată și o altă cale de transmitere a mesajului apoptotic, cu punct de pornire în același complex 1, respectiv activarea a-SMazei care declanșează la
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]