1,162 matches
-
celulare, biologul danez Øjvind Winge (1866-1964), un pionier al cercetărilor de genetică a levurilor, a introdus în 1930 conceptul de proliferare celulară selectivă a unei populații amestecate genotipic, concept pe care îl consideră perfect aplicabil și la populațiile de celule neoplazice. Spre deosebire de teoriile carcinogenezei cu factori fizici, chimici sau infecțioși, contemporanii anilor ’20-’50 au putut discerne că teoria Sutton-Boveri se referea cu precădere nu la agenții etiopatogenici, ci la efectele acestora asupra materialului genetic, in spe asupra cromozomilor. În viziunea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
argumente experimentale (W. Sutton și Th. Boveri) la știința solidă numită azi oncogenetică, distingem mai mulți pași conceptuali parcurși între 1960 și 2010: a) pregătirea bazelor expe rimen tale necesare studiului modern asupra carcinogenezei; b) descoperirea legăturii deterministe dintre maladiile neoplazice și anomaliile cromozomiale. A. Transplantarea de celule canceroase Prima asemenea reușită aparține lui Arthur Nathan Hanau (1858-1900) încă din 1890. În 1901, Leo Loeb (1869-1959), cercetător din Germania emigrat în SUA, se distinge prin transplantări și cultivări in vitro de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cercetător din Germania emigrat în SUA, se distinge prin transplantări și cultivări in vitro de celule canceroase. În sec. XX, respectiva metodologie a adus date noi în domeniul cunoașterii antigenelor tumorale. B. Culturile de celule canceroase Culturile primare sau liniile neoplazice întreținute în laborator, au permis clonarea unor anumite variante purtătoare de markeri tumorali, ca și procedeele de hibridare in vitro a unor celule neoplazice cu celule normale, au adus de asemenea informații prețioase în studiile de cancerologie experimentală. Evenimentele petrecute
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
date noi în domeniul cunoașterii antigenelor tumorale. B. Culturile de celule canceroase Culturile primare sau liniile neoplazice întreținute în laborator, au permis clonarea unor anumite variante purtătoare de markeri tumorali, ca și procedeele de hibridare in vitro a unor celule neoplazice cu celule normale, au adus de asemenea informații prețioase în studiile de cancerologie experimentală. Evenimentele petrecute în acest domeniu sunt următoarele: l Francis Peyton Rous și F. S. Jones introduc tehnica tripsinizării (1916) cu ajutorul căreia se pot obține celule izolate
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
pornind de la țesuturi de embrion de pui; este un eveniment crucial, care aduce mari beneficii citologiei, oncologiei experimentale, virusologiei, farmacodinamiei și toxicologiei. lGeorge O. Gey, D. W. Coffmann și T. M. Kubicek izolează în același an (1952) prima linie celulară neoplazică, pornind de la un carcinom de col uterin. Este linia HeLa, inițialele donatoarei Henrietta Leanne Lacks, o femeie de culoare suferind de această maladie neoplazică. Ulterior au fost izolate alte multe linii de celule neoplazice umane: Hep2, izolată în 1955 de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Gey, D. W. Coffmann și T. M. Kubicek izolează în același an (1952) prima linie celulară neoplazică, pornind de la un carcinom de col uterin. Este linia HeLa, inițialele donatoarei Henrietta Leanne Lacks, o femeie de culoare suferind de această maladie neoplazică. Ulterior au fost izolate alte multe linii de celule neoplazice umane: Hep2, izolată în 1955 de A. F. Moore dintr-un carcinom de laringe; K.B. izolată de H. Eagle dintr-un carcinom bucal ș.a. l P. Weiss face prima observație
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
același an (1952) prima linie celulară neoplazică, pornind de la un carcinom de col uterin. Este linia HeLa, inițialele donatoarei Henrietta Leanne Lacks, o femeie de culoare suferind de această maladie neoplazică. Ulterior au fost izolate alte multe linii de celule neoplazice umane: Hep2, izolată în 1955 de A. F. Moore dintr-un carcinom de laringe; K.B. izolată de H. Eagle dintr-un carcinom bucal ș.a. l P. Weiss face prima observație privind inhibiția de contact (1946). Numele fenomenului a fost însă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
constatat că atunci când două celule normale ajung în contact, ambele își opresc multiplicarea. Așa se realizează, în fapt, monostratul celular. Mai târziu, G. J. Todaro ș.a. au dovedit că în cazul multiplicării celulelor canceroase, inhibiția de contact nu funcționează; celulele neoplazice maligne cresc anarhic, se încalecă unele pe altele, formând pe suprafața recipientului de sticlă adevărate „coline“ alcătuite din mai multe straturi de celule. Fenomenul se petrece in vivo, generând tumorile. Cultivarea celulelor neoplazice in vitro a servit din plin oncologiei
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
canceroase, inhibiția de contact nu funcționează; celulele neoplazice maligne cresc anarhic, se încalecă unele pe altele, formând pe suprafața recipientului de sticlă adevărate „coline“ alcătuite din mai multe straturi de celule. Fenomenul se petrece in vivo, generând tumorile. Cultivarea celulelor neoplazice in vitro a servit din plin oncologiei experimentale. În primul rând, au fost stabilizate o serie de linii celulare canceroase, utile cercetărilor de virusologie, ca substrat pentru izolarea și întreținerea virusurilor de laborator. În al doilea plan, la fel de importante sunt
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
servit din plin oncologiei experimentale. În primul rând, au fost stabilizate o serie de linii celulare canceroase, utile cercetărilor de virusologie, ca substrat pentru izolarea și întreținerea virusurilor de laborator. În al doilea plan, la fel de importante sunt culturile de celule neoplazice pentru studiul carcinogenezei la nivel molecular, ca de pildă în depistarea unor defecte genice: de exemplu cancerizarea în urma pierderii unor alele. Reproducem, după Jean-Claude Kaplan și Mark Delpech, caracteristicile câtorva linii celulare stabile, inițiate din tumori, frecvent utilizate în oncologia
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
observat că sub acțiunea quinacrinei prin expunere în ultraviolet, pe fiecare cromozom apare o alternanță de benzi fluorescente și nefluorescente. Această tehnică a permis decelarea unor anomalii cromozomiale, inclusiv relația între cantitatea de cromatină și rata de multiplicare a celulelor neoplazice. Între 1930 și 1936, Th. Caspersson a studiat medicina și biofizica la Universitatea din Stockholm. A colaborat apoi cu biochimistul suedez Einar Hammersten, pentru realizarea unor investigații ale masei moleculare a ADN. Prin aceste cercetări, ei au descoperit că ADN
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Todaro și R. J. Huebner au fost de părere că e posibil ca această „informație patogenă“ (mai ales cea a virusurilor carcinogene) să fi pătruns în genomul viețuitoarelor (plante și animale) încă de la începuturile vieții terestre. În materie de boala neoplazică și direct legată de persistența unor gene „dormante“ dar posesoare de informație carcinogenetică, s-a născut conceptul de oncogenă. După 1975, teoria oncogenelor a căpătat confirmări solide. Francezul Dominique Stehelin și americanii Harold E. Varmus și Michael J. Bishop, studiind
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
funcțiilor unei serii mereu crescătoare de protooncogene, oncogene, gene supresoare tumorale, microARN și respectiv deslușirea unor mecanisme de evaziune tumorală față de supravegherea imună, imunoeditarea tumorală și rolul unor citokine în procesul de oncogeneză. b) Relațiile între virusurile oncogene și procesele neoplazice asociate cu acestea, au fost stabilite în cea mai mare parte în ultimul sfert al secolului XX, după ce în prima jumătate a acestui secol s-au acumulat numeroase descoperiri de virusuri oncogene la animale și în final la om. c
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
multe mamifere, celulele timpurii ale embrionului schimbă semnale cu celulele uterului. În tractul gastrointestinal uman, bacteriile schimbă semnale atât între ele, cât și cu celulele epiteliale și cu cele ale sistemului imun. Oricum, ceea ce trebuie reținut este că în boala neoplazică, sistemul de informare celulară prin diverse semnalizări este profund perturbat. Erorile procesării celulare a informațiilor sunt responsabile și de alte boli, precum o bună parte din maladiile autoimune, diabetul zaharat ș.a. Semnalizarea celulară a apărut încă de la începuturile organizării vieții
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
chimică strânsă, dar nu exclusivă, face ca la receptorii celulari să se lege și alte proteine, unele dintre ele codate de oncogenele unor virusuri cu potență carcinogenetică (a se vedea mai departe subcapitolul 2.3.5. Semnalizarea celulară și boala neoplazică). Încă de la începutul secolului XX, numeroși cercetători și-au pus întrebarea: prin ce mecanisme, mesajul purtat de un agonist (lumină, sunet, substanță chimică din afara celulei sau elaborată în organism precum neurotransmițătorii, hormonii, neurotrofinele, factorii de creștere, citokinele etc.) este receptat
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de schimb de nucleotide sos, se atașează la receptorul fosforilat. Complexul sos/Grb2 activează Gtp și implicit oncogena ras, al cărei rol în transducția mesajului și în final în multiplicarea celulară este esențială. 2.2.7. semnalizarea celulară și boala neoplazică În cursul evoluției, genomul uman, la început mult mai sărac decât este în prezent, a fost bombardat cu numeroase oncogene străine (de la alte animale). Ciudat este că odată fixate ca locatari stabili la om, respectivele oncogene nu-și mani festă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cursul evoluției, genomul uman, la început mult mai sărac decât este în prezent, a fost bombardat cu numeroase oncogene străine (de la alte animale). Ciudat este că odată fixate ca locatari stabili la om, respectivele oncogene nu-și mani festă efectul neoplazic decât în anumite cazuri (mutageneză indusă de factori fizici, chimici, virali etc.). În schimb oncogenele, indiferent de proveniența lor ancestrală, au preluat rolul de inițiatori și activatori sau, dimpotrivă, de inhibitori ai multiplicării celulare normale. Un exemplu: proteina PDGF cu
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
tumorile umane conțin RAF mutant; 66 % din melanoame conțin de asemenea RAF mutant (numit BRAF). Cunoașterea cât mai amănunțită a suitei de activări - inactivări ale receptorilor sau ale unor mesageri secundari, își arată tot mai mult avantajele în terapia anti neoplazică. În practica oncologică au intrat deja cel puțin doi inhibitori ai tirozin kinazei, respectiv gefitinib (Iressa®) și erlotinib (Tarceva®) capabili să blocheze activitatea receptorilor pentru EGF. S-au obținut rezultate promițătoare în cancerul pulmonar. 2.2.8. Alte căi de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
sau G1, ar fi mai potrivit ca punctul de control din G1, numit în prezent START, să fie numit STOP. Aceasta ținând seama de vigilența sa. F. Intuind jocul alternativ dintre stimulare și inhibiție din procesul multiplicării celulei normale și neoplazice, Theodor Boveri, cel care a postulat rolul cromo zomilor în ereditate, scria în 1914: „În orice celulă normală există un mecanism de oprire (inhibiție n.n.) care nu permite ca diviziunea să înceapă decât atunci când această inhibiție a luat sfârșit în urma
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ca funcție actinelor, în fine, porțiuni oncogene ale unor virusuri cu potență cancerigenă integrate în nucleu la nivelul genei ce codifică una ori alta dintre cicline, nu induc o multiplicare anarhică. Există lucrări care pledează în favoarea implicării ciclinelor în boala neoplazică. Astfel, o genă care codifică o proteină analogă ciclinelor prezentă în cromozomul 11, q,12 este implicată în tumori ale glandei paratiroide, în cancere de sân și leucemii. Oncogene ale virusului hepatitei B, integrate în genomul uman la nivelul genei
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
continue multiplicări, fără feed-back negativ reglator al cantității. În același timp, impotența celulei de a degrada ciclina A prin mecanisme apoptotice, o împinge pe aceasta pe drumul unor multiplicări nestăvilite, ea și celulele fiice suferind astfel o imortalizare de tip neoplazic. Virusul hepatic bovin (BHV-1) ca și virusul herpes simplex uman, posedă fiecare o genă, numită LAT (Latency Associated Transcript), care le asigură persistența în nucleul celulei parazitate, evident în acea stare de latență cunoscută și sub numele de stare episomală
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
atrag rapid o serie de factori de apărare care procedează la distrugerea celulei infectate. E vorba de fragmentele Fc ale unor molecule de imunoglobuline de complement (c3β) ș.a. Tulburarea ciclului celular normal constă așadar într-o acțiune antiapoptotică, favorabilă transformării neoplazice; c) elaborarea de proteine care inhibă apoptoza: se împiedică astfel moartea acelor celule care din cauza unor efecte de structură sau funcție sunt respinse de a se înmulți, deci a se perpetua, de către „vameșii chimici“ prezenți la punctele de restricție și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și interpretare era catalogată drept o preocupare de biologie normală, în ultimii 20 de ani s-au cumulat o serie de descoperiri care au relevat că ea are o legătură esențială cu patologia genică și mai ales cu etiopatogenia bolii neoplazice. Această legătură este în prezent atât de evidentă, încât numeroși oameni de știință din domeniu afirmă că boala neoplazică are la origine o dereglare a mecanismelor de semnalizare și o pierdere a exigenței controlului enzimatic de care ciclul celular normal
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
serie de descoperiri care au relevat că ea are o legătură esențială cu patologia genică și mai ales cu etiopatogenia bolii neoplazice. Această legătură este în prezent atât de evidentă, încât numeroși oameni de știință din domeniu afirmă că boala neoplazică are la origine o dereglare a mecanismelor de semnalizare și o pierdere a exigenței controlului enzimatic de care ciclul celular normal trebuie să beneficieze. Alterarea replicării ADN cu repercusiuni în carcinogeneză, studiată inițial în cazul implicării ca factori carcinogeni a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ele trebuie inhibate sau utilizate drogurile din familia compothecinelor (topotecan și irinotecan) ca inhibitori ai topoizomerazei II. Alte droguri anticanceroase precum anthracyclinele (aclarubicin, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, pirarubicin) sau anthracenedionele (mitoxantron, amascarină) au în plus și avantajul că induc apoptoza celulelor neoplazice. Helicazele sunt și ele o clasă de enzime vitale pentru organismele vii. Acestea sunt adevărate proteine-motor (engl. Motor proteins), care se mișcă direcțional de-a lungul unui schelet fosfodiesteric de acid nucleic, ele separând două catene de acizi nucleici înfășurați
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]