930 matches
-
fost identificate, de asemenea, canale de Ca+2 sau K+, cu rol în cardioprotecție prin activarea proteinkinazelor celulare și interacțiunea cu sistemul de semnalizare al Ca+2 (130). Creșterea glucozei în celula β conduce la o stimulare marcată a evenimentelor oxidative, precum transferul în mitocondrie a NADH (prin suveica glicerol fosfat), decarboxilarea piruvatului și oxidarea resturilor acetil în ciclul acizilor tricarboxilici (Krebs). Creșterea oxidărilor intramitocondriale este proporțional mai mare decât creșterea în utilizarea glucozei. Acest lucru subliniază marea eficiență a mitocondriei
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
secretorii și de aici în spațiul extracelular prin procesul exocitozei. Pompele de Ca+2 din membrana plasmatică sau din reticulul endoplasmic sunt procese consumatoare de energie. Un rol important al mitocondriei este și acela al controlului eficienței energetice a metabolismului oxidativ, prin intermediul proteinelor decuplante (în celula β, izoforma UCP2). Aceste molecule ar putea interveni în exportul de AGL din mitocondrii, îndreptându-i către alte țesuturi consumatoare de energie (mușchi, țesut adipos). Funcția energetică a mitocondriei este dominată de producția de ATP
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
consecință mai multe copii ale genelor ce transcriu enzimele implicate în sinteza de ATP. Numărul mai mare de copii ale DNAmt ar putea fi o măsură de precauție biologică față de vulnerabilitatea pe care o are prin expunerea lui la stresul oxidativ inerent procesului complex al fosforilărilor oxidative. Din rațiuni necunoscute încă, DNA-ul mitocondrial nu este protejat de proteinele de tip histone sau chaperoni. Aceasta explică și capacitatea lor redusă de refacere („reparare”). Transcrierea genomului mitocondrial (sinteza enzimelor codificate în acest
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
ce transcriu enzimele implicate în sinteza de ATP. Numărul mai mare de copii ale DNAmt ar putea fi o măsură de precauție biologică față de vulnerabilitatea pe care o are prin expunerea lui la stresul oxidativ inerent procesului complex al fosforilărilor oxidative. Din rațiuni necunoscute încă, DNA-ul mitocondrial nu este protejat de proteinele de tip histone sau chaperoni. Aceasta explică și capacitatea lor redusă de refacere („reparare”). Transcrierea genomului mitocondrial (sinteza enzimelor codificate în acest genom) are loc în ribozomii mitocondriali
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
β pancreatică posedă o activitate de câteva ori mai mare a piruvat carboxilazei. Aceasta permite direcționarea eficientă a piruvatului (precursorul major al glicolizei, care aici nu poate conduce la lactat), către ciclul acizilor tricarboxilici (Krebs) și în final către fosforilarea oxidativă producătoare de ATP. Piruvatul intra-β-celular poate lua calea conversiei în Acetil-CoA (mediat de complexul piruvat dehidrogenază) ori a conversiei la oxalacetat (mediat de piruvat carboxilază) (Fig.2 Cap...Metabolismul energetic). Fiecare din cele două căi consumă circa 50% din piruvat
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
se realizează în cele 3 etape majore ale oxidării glucozei: în ciclul glicolizei anaerobe (când se produc 4 molecule ATP din care însă se consumă 2); în ciclul lui Krebs se produc 2 molecule ATP; în fine, în cursul fosforilării oxidative care are loc în mitocondrii se produc 34 mol ATP. În ansamblu, metabolismul oxidativ mitocondrial al glucozei explică mai mult de 90% din producția energetică utilizată în susținerea diferitelor funcții β-celulare, centrate în mare măsură pe secreția de insulină (4
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
când se produc 4 molecule ATP din care însă se consumă 2); în ciclul lui Krebs se produc 2 molecule ATP; în fine, în cursul fosforilării oxidative care are loc în mitocondrii se produc 34 mol ATP. În ansamblu, metabolismul oxidativ mitocondrial al glucozei explică mai mult de 90% din producția energetică utilizată în susținerea diferitelor funcții β-celulare, centrate în mare măsură pe secreția de insulină (4). Extrem de sensibilă la scăderea producției de ATP estre faza insulinosecretorie tardivă, care reprezintă, împreună cu
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
De asemenea, transportul lactatului în mitocondrie este scăzut. Hiperexpresia LDH în celula β va conduce la o scădere a secreției de insulină (4). Importantă pentru secreția de insulină în celula β este suveica NADH, prin care acest substrat susține metabolismul oxidativ producător de ATP (198). Incapacitatea unor celule β pancreatice în perioada neonatală de a secreta suficientă insulină se poate datora hiperexpresiei dehidrogenazei glicerol-fosfat și malat-dehidrogenazei, două enzime exprimate numai intramitocondrial (198). Funcția fundamentală a mitocondriei în metabolismul energetic sugerează că
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
și hipoexpresia UCP2 în celula β pot avea efecte negative atunci când aceste modificări sunt primare și nu exprimă un mecanism compensator secundar altor tulburări. Scăderea expresiei UCP2 conduce la hipersecreție de insulină, în timp ce creșterea secreției UCP2 conduce la apoptoză. Metabolismul oxidativ în celula β pancreatică produce NADH și FADH2 care donează electroni lanțului de transport de electroni din mitocondrie, care generează forța protonică care produce moleculele de ATP. La rândul lor, moleculele de ATP joacă un rol esențial în secreția de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de aminoacizi (arginină și lizină în special - ambii aminoacizi ramificați) și de acizi grași (într-o mai mică măsură). Leucina și arginina sunt compuși secretagogi. Capacitatea leucinei de a stimula secreția de insulină este cuplată cu metabolismul mitocondrial prin decarboxilarea oxidativă și/ori proprietatea ei de a activa alosteric glutamat-dehidrogenaza β-celulară (fig.15). Influențele nervoase pot fi sumarizate astfel: activarea receptorilor ?-adrenergici inhibă, iar a receptorilor β-adrenergici stimulează secreția de insulină. Stimularea colinergică parasimpatică este mediată vagal și crește secreția de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
O viitoare abordare terapeutică a mecanismului apoptotic β-celular ar putea fi interceptată undeva la o zonă importantă de intersecție a mai multor căi apoptotice operante. Dintre acestea, o atenție deosebită este acordată proteinkinazelor activate de mitogeni (MAPK) sau de stresul oxidativ. Punerea în mișcare a acestor căi necesită timp. Expunerea celulelor β la cantități patogene de citokine induce fenomene de tip apoptotic după 3-9 zile, timp necesar expresiei de novo a unor gene implicate în apoptoză. Nu este vorba de o
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de exemplu, dispariția lui completă după câteva luni. Se poate considera că, în aceste cazuri, diabetul apare în perioada predominării apoptozei β-celulare față de neogeneză, în timp ce dispariția lui, în perioada predominării neogenezei asupra apoptozei. O mențiune în plus merită intervenția stresului oxidativ în inducerea sau întreținerea procesului autoimun anti-β-celular. Rolul speciilor reactive de oxigen (ROS) și a monoxidului de azot (NO●) contribuie la inducerea sau la accentuarea reacției inflamatorii insulare implicate în distrucția β pancreatică, cel puțin în unele modele animale. Speciile
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
constituindu-se în liganzi ai PPAR?, factori nucleari ce alterează transcripția unor gene critice. O astfel de genă poate fi UCP2, care s-a găsit up-reglată în insulele șoarecilor transgenici, la care producția de ATP este scăzută. 4.6. Stresul oxidativ și celula β Celulele β pancreatice sunt foarte sensibile la stresul oxidativ, întrucât ele exprimă foarte puțin enzimele antioxidante, precum superoxid dismutaza (SOD), glutation peroxidaza (GPX) și catalaza (CAT). În plus, aceste enzime pot neutraliza radicalii oxizi, dar ele nu
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
gene critice. O astfel de genă poate fi UCP2, care s-a găsit up-reglată în insulele șoarecilor transgenici, la care producția de ATP este scăzută. 4.6. Stresul oxidativ și celula β Celulele β pancreatice sunt foarte sensibile la stresul oxidativ, întrucât ele exprimă foarte puțin enzimele antioxidante, precum superoxid dismutaza (SOD), glutation peroxidaza (GPX) și catalaza (CAT). În plus, aceste enzime pot neutraliza radicalii oxizi, dar ele nu pot asigura protecția împotriva stresului nitrosativ (15). Un sistem antioxidant recent descris
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
imunologică, semnalizarea postreceptor și apoptoza (15, 99, 102). Peroxiredoxinele (masă moleculară ~ 23 kD) sunt reductaze ale peroxizilor. Ele apar fie ca homodimeri, fie ca heterodimeri, legați cap-coadă prin legături disulfhidrice cisteinice. Sistemul peroxiredoxinelor poate fi up-reglat în caz de stres oxidativ, participând în protecția β-celulară. Hiperglicemia conduce la specii reactive de oxigen pe mai multe căi. Acțiunea lor negativă asupra celulei β se datorează capacității antioxidante scăzute a acestor celule. Radicalii oxizi au fost implicați în modelarea expresiei unor gene. Așa
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
multe căi. Acțiunea lor negativă asupra celulei β se datorează capacității antioxidante scăzute a acestor celule. Radicalii oxizi au fost implicați în modelarea expresiei unor gene. Așa se explică prevenirea scăderii globale a expresiei genelor prin administrarea antioxidantului N-acetilcisteină. Stresul oxidativ este legat, pe de o parte, de metabolismul AGL, iar pe de altă parte de expresia și acțiunea proteinelor decuplante. Stimularea capacității de apărare antioxidantă a mitocondriei previne activarea citokinelor induse de factorul nuclear kB (12, 99). Detalii privind stresul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
este legat, pe de o parte, de metabolismul AGL, iar pe de altă parte de expresia și acțiunea proteinelor decuplante. Stimularea capacității de apărare antioxidantă a mitocondriei previne activarea citokinelor induse de factorul nuclear kB (12, 99). Detalii privind stresul oxidativ pot fi găsite în capitolul ..... „Fiziopatologia complicațiilor cronice”. 4.7. Proteinele decuplante și funcția β-celulară Generarea moleculelor ATP din celula β depinde în mare măsură de câtă energie va fi deturnată către termogeneză de către proteinele decuplante. Celulele β exprimă UCP2
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
hipoglicemici, datorită stimulării insulinosecreției de către moleculele de ATP produse în exces. Se consideră că UCP poate face parte dintr-un mecanism reglator negativ al secreției de insulină (23, 119). Proteinele decuplante pot face joncțiunea între tulburarea metabolismului AGL și stresul oxidativ. Ca urmare a capacității UCP2 de a disipa forțele motive protonice, aceste proteine decuplante scad și producția radicalilor oxizi liberi. Această ipoteză este susținută de datele care arată că macrofagele șoarecilor UCP2 (-/-) produc mai mulți radicali liberi când sunt confruntați
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
cazul rinichilor. După Torres (36), existența șirurilor polipirimidinice din gena PKD1 ar determina o instabilitate intrinsecă a genei, favorizând erorile de reparare ale ADN și mutageneza în cursul transcripției. în plus, rinichiul este deosebit de susceptibil la mutații datorită metabolismului său oxidativ înalt. Se pune firesc întrebarea: cum se formează chiștii renali prin mutația genei PKD 2? Gena PKD 2 acționează, prin produsul ei policistina 2 , în aceeași cale de semnalizare ca și PKD 1, dar în aval de aceasta; mutația ar
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
mai spus, mutația genei PKD1 duce la alterarea programului de dezvoltare a nefronilor, nediferențierea (maturarea) sau dediferențierea epiteliului tubular care poate iniția formarea chiștilor și apoi creșterea lor (1, 16). O atenție deosebită s-a dat în ultimul timp stresului oxidativ în patogeneza PKD. Controlul producției de specii reactive de oxigen și menținerea stării redox celulare sunt esențiale pentru reglarea proliferării celulare și apoptozei. în PKD se poate produce o reducere a expresiei enzimelor antioxidante (glutation, catalază etc.) (15). Diferiți cistogeni
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
a expresiei enzimelor antioxidante (glutation, catalază etc.) (15). Diferiți cistogeni renali (de ex., acidul nordihidroguaiaretic, diphenylthiazolul, cyclosporina etc.) pot acționa prin scăderea concentrației acestor substanțe. O altă dovadă experimentală: mutația genei bcl-2, care protejează celulele de apoptoza produsă de alterări oxidative, determină boala chistică renală. 2. Acumularea de fluide Teoretic, acumularea intrachistică de lichide poate fi produsă de obstrucția intratubulară și acumularea filtratului glomerular și/sau de secreția transepitelială 1. Experimental, la șoarecii cpk (un model animal de ARPKD), taxolul produce
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
cu creșterea expresiei unei proteine specifice NCX care facilitează activitatea trigger. Hiperfosforilarea altor molecule (protein-kinaza A, fosfolamban) afectează homeostazia ionului Ca2+ în atriu, mecanism potențial de inducere a FA. Remodelarea electrică atrială este dublată de disfuncție mitocondrială indusă de stresul oxidativ, urmată de remodelare structurală. Creșterea depozitelor de colagen, amiloid, atrofia și degenerarea miocitului, degenerescența fibro-adipoasă sunt modificări comune vârstnicului. Dilatarea atrială și a venelor pulmonare la vârstnici poate constitui de asemenea substratul menținerii FA prin feedback mecano-electric (29). 29.3
Afectarea cardiovasculară în boala renală cronică by Viviana Aursulesei () [Corola-publishinghouse/Science/91946_a_92441]
-
antiaritmică, prin blocarea canalelor de sodiu de tip L și inhibarea curenților ionici transmembranari, importanți pentru geneza potențialului de acțiune cardiac (10,14) . În cursul trialurilor clinice a fost demonstrat faptul că tratamentul cu ranolazin are efecte favorabile asupra stresului oxidativ, asupra ischemiei cardiace și asupra tulburărilor de ritm, atât atriale, cât și ventriculare (FA, sindromul QT lung, disfuncția nodulului sinusal, torsada vârfurilor, tahiaritmii ventriculare, fibrilația ventriculară). Este bine tolerat de către pacienți, cu efecte adverse reduse și acțiuni proaritmice minime (30
Afectarea cardiovasculară în boala renală cronică () [Corola-publishinghouse/Science/91962_a_92457]
-
cu by-pass aorto-coronarian - la 3 și la 60 de minute după declamparea aortei. Prima eliberare a radicalilor liberi apare în perioada de reperfuzie și a doua la 5 minute de la administrarea sulfatului de protamină. S-a încercat reducerea acestui stres oxidativ din timpul reoxigenării prin administrarea, în soluțiile cardioplegice, de antioxidanți și chelatori de fier [122]. S-au raportat îmbunătățiri ale funcției ventriculare postischemice după aditivarea de desferoxamină [123] și superoxid-dismutază [125], prin inhibarea formării de radicali liberi în timpul by-pass-ului cardiopulmonar
Tratat de chirurgie vol. VII () [Corola-publishinghouse/Science/92070_a_92565]
-
reperfuzatului Compoziția trebuie modificată pentru a respecta următoarele principii: - Oxigenarea cu sânge pentru asigurarea substratului energetic necesar reparării celulare [43]. - Cardioplegia (K+) pentru a menține oprirea cardiacă [40]. - Aditivarea de precursori ai ciclului Krebs (glutamat, aspartat) pentru asigurarea unui metabolism oxidativ cât mai eficient [44,45]. - Limitarea influxului de calciu prin hipocalcemia reperfuzatului, cu citrat-fosfat-dextroză și aditivarea de blocanți de calciu [46,47]. - Tamponarea acidozei [48]. - Hiperosmolaritate (glucoză) pentru limitarea edemului postischemic [49]. - Inhibitorii radicalilor liberi de oxigen pentru limitarea efectelor
Tratat de chirurgie vol. VII () [Corola-publishinghouse/Science/92070_a_92565]