8,529 matches
-
dar și glucokinaza, precum și canalele de KATP, toate aceste trei molecule fiind implicate în homeostazia energetică a organismului (112, 189). Funcția transportorilor GLUT1 și 2 este strâns corelată cu funcția glucokinazei, uneori fiind dificil de apreciat care dintre cele două molecule reprezintă „biosenzorul glicemic”. 3.6.3. Glucokinaza Glucokinaza face parte din clasa de enzime denumite hexokinaze, întrucât ele influențează fosforilarea hexozelor. Există patru izoforme, notate I - IV. Glucokinaza este identică cu hexokinaza IV. Aceasta nu fosforilează decât glucoza, de unde și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
68, 206). 3.6.4. Creșterea raportului ATP/ADP Abundența mitocondrială în celula β sugerează o foarte intensă activitate metabolică și un mare consum energetic (4, 123). Ca în celelalte celule ale organismului, travaliul secretor β-celular este asigurat de consumul moleculelor de ATP. În plus, aceste molecule joacă un rol important ca etapă esențială în ciclul de evenimente ce cuplează stimulul (creșterea glicemiei) de evenimentul efector final (insulinosecreția). Producția de ATP se realizează în cele 3 etape majore ale oxidării glucozei
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
raportului ATP/ADP Abundența mitocondrială în celula β sugerează o foarte intensă activitate metabolică și un mare consum energetic (4, 123). Ca în celelalte celule ale organismului, travaliul secretor β-celular este asigurat de consumul moleculelor de ATP. În plus, aceste molecule joacă un rol important ca etapă esențială în ciclul de evenimente ce cuplează stimulul (creșterea glicemiei) de evenimentul efector final (insulinosecreția). Producția de ATP se realizează în cele 3 etape majore ale oxidării glucozei: în ciclul glicolizei anaerobe (când se
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
rol important ca etapă esențială în ciclul de evenimente ce cuplează stimulul (creșterea glicemiei) de evenimentul efector final (insulinosecreția). Producția de ATP se realizează în cele 3 etape majore ale oxidării glucozei: în ciclul glicolizei anaerobe (când se produc 4 molecule ATP din care însă se consumă 2); în ciclul lui Krebs se produc 2 molecule ATP; în fine, în cursul fosforilării oxidative care are loc în mitocondrii se produc 34 mol ATP. În ansamblu, metabolismul oxidativ mitocondrial al glucozei explică
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
evenimentul efector final (insulinosecreția). Producția de ATP se realizează în cele 3 etape majore ale oxidării glucozei: în ciclul glicolizei anaerobe (când se produc 4 molecule ATP din care însă se consumă 2); în ciclul lui Krebs se produc 2 molecule ATP; în fine, în cursul fosforilării oxidative care are loc în mitocondrii se produc 34 mol ATP. În ansamblu, metabolismul oxidativ mitocondrial al glucozei explică mai mult de 90% din producția energetică utilizată în susținerea diferitelor funcții β-celulare, centrate în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
jucat de proteinkinazele β-celulare (proteinkinaza dependentă de calmodulin, proteinkinaza A și proteinkinaza C), care fac joncțiunea între metabolismul mitocondrial și procesul exocitotic (192). Creșterea producției de ATP în mitocondrie conduce la creșterea raportului ATP/ADP din citozol și la legarea moleculei de ATP de domeniile specifice de legare nucleotidică prezente pe canalul KATP, urmată de închiderea „porului” de transport al potasiului, reprezentat de tetramerul Kir 6.2 din structura acestei complexe molecule. În ultimii ani s-a constatat că asemenea canale
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
creșterea raportului ATP/ADP din citozol și la legarea moleculei de ATP de domeniile specifice de legare nucleotidică prezente pe canalul KATP, urmată de închiderea „porului” de transport al potasiului, reprezentat de tetramerul Kir 6.2 din structura acestei complexe molecule. În ultimii ani s-a constatat că asemenea canale KATP se găsesc distribuite și pe alte membrane subcelulare, precum cele care delimitează granulele secretorii sau mitocondriale (67). O particularitate a metabolismului β-celular este activitatea scăzută a lactat-dehidrogenazei (LDH), ce transformă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
care necesită consum de energie: exprimarea genelor; translația proteinelor (din ribozomi în granulele secretorii); activitatea canalelor ionice; deplasarea granulelor secretorii și exocitoza (133). Date suplimentare privind importanța mitocondriei în homeostazia energetică a organismului vor fi prezentate în capitolul „Mitocondria”. Generarea moleculelor de ATP din celula β depinde în mare măsură de câtă energie va fi deturnată către termogeneză de către proteinele decuplante (UCP). Celula β exprimă UCP2. Hiperexpresia experimentală a acestor proteine în celula β conduce la inhibarea sau chiar suprimarea secreției
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
Celula β exprimă UCP2. Hiperexpresia experimentală a acestor proteine în celula β conduce la inhibarea sau chiar suprimarea secreției de insulină stimulată de glucoză în insulele intacte. Dimpotrivă, șoarecii knockout pentru UCP2 devin hiperinsulinemici și hipoglicemici, datorită stimulării insulinosecreției de către moleculele ATP produse în exces. Se consideră că UCP2 pot face parte dintr-un mecanism reglator negativ al secreției de insulină (34). Hiperexpresia proteinelor decuplante (UCP2) în celulele β pancreatice ar putea explica în parte răspunsul insulinic scăzut față de creșterea glicemică
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
expresiei UCP2 conduce la hipersecreție de insulină, în timp ce creșterea secreției UCP2 conduce la apoptoză. Metabolismul oxidativ în celula β pancreatică produce NADH și FADH2 care donează electroni lanțului de transport de electroni din mitocondrie, care generează forța protonică care produce moleculele de ATP. La rândul lor, moleculele de ATP joacă un rol esențial în secreția de insulină stimulată de glucoză, astfel încât identificarea proteinelor implicate în generarea intramitocondrială de ATP devine importantă. Se consideră că o astfel de proteină este UCP2, singura
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
insulină, în timp ce creșterea secreției UCP2 conduce la apoptoză. Metabolismul oxidativ în celula β pancreatică produce NADH și FADH2 care donează electroni lanțului de transport de electroni din mitocondrie, care generează forța protonică care produce moleculele de ATP. La rândul lor, moleculele de ATP joacă un rol esențial în secreția de insulină stimulată de glucoză, astfel încât identificarea proteinelor implicate în generarea intramitocondrială de ATP devine importantă. Se consideră că o astfel de proteină este UCP2, singura izoformă a proteinelor decuplante prezente în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
a raportului ATP/ADP (ca urmare a producției masive de ATP prin arderea intramitocondrială a produșilor rezultați din glicoliză) conduce la închiderea „porului” permeabil pentru K+, reprezentat de componenta centrală a canalului KATP, ca urmare a sensibilității acestei structuri la moleculele de ATP (51). Închiderea acestui por conduce la o depolarizare bruscă a membranei celulei β, fapt care va conduce la scăderea potențialului i.c. de la circa -70 mV la circa -30 mV. Acest lucru va acționa deschiderea canalelor de Ca
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
la voltaj (Ca+2VOLT) prezente și ele pe suprafața membranei celulei β. Acționarea electrică a unor canale ionice (de Ca+2, de K+ sau Na+) decurge din structura aminoacidică a canalului proteic. Aminoacizii cu sarcină pozitivă din regiunea transmembranară a moleculei reprezintă „senzorul” modificării de potențial care induce o anume modificare conformațională a moleculei canalului, conducând la o închidere sau, dimpotrivă, la deschiderea lui, după caz. Trebuie menționat că insulinosecreția stimulată de glucoză implică două căi majore, dintre care una este
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
electrică a unor canale ionice (de Ca+2, de K+ sau Na+) decurge din structura aminoacidică a canalului proteic. Aminoacizii cu sarcină pozitivă din regiunea transmembranară a moleculei reprezintă „senzorul” modificării de potențial care induce o anume modificare conformațională a moleculei canalului, conducând la o închidere sau, dimpotrivă, la deschiderea lui, după caz. Trebuie menționat că insulinosecreția stimulată de glucoză implică două căi majore, dintre care una este dependentă de canalele KATP, iar alta independentă de ele. Cea dependentă este cea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
a doua cale, care în fapt amplifică secreția de insulină, nu implică modificări în activitatea canalelor KATP, dar utilizează semnale i.c. suplimentare care intensifică exocitoza (81). Acesta mai este cunoscut și sub numele de „efect incretinic”. Canalele KATP sunt molecule ubicuitare, prezente în peste 50 de variante structurale și funcționale, varietatea lor fiind mai mare decât a tuturor celorlalte canele ionice. Rolul lor fundamental este acela al determinării excitabilității celulelor prin controlul polarizării/depolarizării membranei celulare. Acest joc declanșează funcții
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
Potassium Inward Rectifier 6.2”), formând împreună octamerul cu stoichiometrie de 4:4 (fig.8). Tetramerul SUR1 reprezintă receptorul pentru sulfonilureice și se află la periferie. Poartă numele de receptor sulfonilureic, întrucât el prezintă situsuri aminoacidice specifice pentru legarea diferitelor molecule sulfonilureice. Tetramerul Kir 6.2 se află în centrul structurii, realizând un por permeabil numai pentru K+. În ansamblu, canalele KATP sunt molecule proteice, alcătuite din 1971 aminoacizi (greutate moleculară ~ 1000 kDa). Fiecare din cele circa 3 miliarde celule β
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
află la periferie. Poartă numele de receptor sulfonilureic, întrucât el prezintă situsuri aminoacidice specifice pentru legarea diferitelor molecule sulfonilureice. Tetramerul Kir 6.2 se află în centrul structurii, realizând un por permeabil numai pentru K+. În ansamblu, canalele KATP sunt molecule proteice, alcătuite din 1971 aminoacizi (greutate moleculară ~ 1000 kDa). Fiecare din cele circa 3 miliarde celule β posedă ~ 3000 canele ionice, astfel încât numărul lor total în cele circa 800 000 insule Langerhans se ridică la 15 mii de miliarde. Componenta
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
raportul i.c. al ATP/ADP crește. Aceste canale au o viteză de reacție foarte mare: se deschid complet în 1 ms și se închid complet în 10 ms. Închiderea completă a porului central are loc prin modificări conformaționale ale moleculei, ca urmare a cuplării ATP chiar numai pe una din cele 4 piese ale tetramerului sulfonilureic (fig.9). Importanța fundamentală a tetramerului Kir 6.2 pentru insulinosecreție a fost demonstrată pe șoarecii KO (Kir 6.2 -/-), care nu mai răspund
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
prezintă o captare crescută pentru glucoză, demonstrând indirect implicarea canalului KATP în acest proces. Diferitele preparate sulfonilureice se leagă de receptorul sulfonilureic (SUR1) pe regiuni aminoacidice diferite. Situsurile de legare sunt în regiunea aminoacizilor 1035-1277, aflați în treimea terminală a moleculei. Închiderea canalului KATP de către diferite sulfonilureice are loc cu o viteză diferită, procesul fiind mai rapid sau mai lent, reversibil. Caracteristicile farmacodinamice ale diferitelor clase sulfonilureice depind de afinitatea și durata de acțiune a acestor molecule asupra zonelor aminoacidice de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
în treimea terminală a moleculei. Închiderea canalului KATP de către diferite sulfonilureice are loc cu o viteză diferită, procesul fiind mai rapid sau mai lent, reversibil. Caracteristicile farmacodinamice ale diferitelor clase sulfonilureice depind de afinitatea și durata de acțiune a acestor molecule asupra zonelor aminoacidice de care se leagă. Închiderea canalului KATP de către sulfonilureice estre urmată de declanșarea insulinosecreției, scurcircuitând primele trei etape ale acestui proces (transportul i.c. al glucozei de către GLUT2, activarea glucokinazei și producerea moleculelor de ATP). Sensibilitatea canalelor
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de acțiune a acestor molecule asupra zonelor aminoacidice de care se leagă. Închiderea canalului KATP de către sulfonilureice estre urmată de declanșarea insulinosecreției, scurcircuitând primele trei etape ale acestui proces (transportul i.c. al glucozei de către GLUT2, activarea glucokinazei și producerea moleculelor de ATP). Sensibilitatea canalelor KATP față de reglatorii săi fiziologici precum adenina (ATP, ADP) și guanozina (GTP, GDP) implică ambele subunități SUR1 și Kir 6.2. Kir 6.2 este situsul major pentru legarea ATP care închide canalul, în timp ce ADP (și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
ADP) și guanozina (GTP, GDP) implică ambele subunități SUR1 și Kir 6.2. Kir 6.2 este situsul major pentru legarea ATP care închide canalul, în timp ce ADP (și GDP) interacționează cu un situs aminoacidic situat pe SUR1. În fapt, ambele molecule proteice ce alcătuiesc canalul KATP sunt importante pentru funcția lor de reglare a transportului de K+. Gena care codifică SUR1 se află pe cromozomul 11 și cuprinde 39 exoni, fiind separați de gena Kir 6.2 de numai 4.5
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
organ care folosește ~ 50% din insulina produsă în pancreas. De altfel, caracterul pulsator al insulinei este atenuat în ficat, fiind numai schițat în periferie. Mai multe aspecte ale funcției β-celulare se caracterizează prin oscilații: glicoliza și concentrațiile metaboliților intermediari, generarea moleculelor de ATP (167), potențialul de membrană și mai ales concentrația intracelulară a Ca+2 (162). Aceste oscilații sunt sincrone cu pulsațiile secretorii insulinice (168). Explicațiile posibile ale caracterului pulsator al insulinosecreției sunt următoarele: activitatea electrică intrinsecă (de tip pacemaker) în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
Figura 13 redă schematic ansamblul de transport al veziculelor secretorii din aparatul Golgi către fața interioară a membranei celulare, în vederea eliberării produsului său secretor, după prealabila fuziune cu membrana celulară. Asemenea sisteme de transport intracelular sunt multiple și adaptate mărimii moleculelor ce urmează a fi transportate, flexibilității lor și vitezei necesare transportului. Proteinele motorii care se deplasează de-a lungul filamentelor actinice sunt membre ale superfamiliei miozinelor. Proteinele motorii care se deplasează de-a lungul microtubulilor sunt membre fie a kinezinelor
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
Proteinele motorii care se deplasează de-a lungul microtubulilor sunt membre fie a kinezinelor fie a dineinelor. Celulele posedă sisteme rafinate de control al activității proteinelor motorii. Proteinele motorii realizează deplasarea structurilor (travaliu mecanic) prin consum energetic rezultat din hidroliza moleculei de ATP. Superfamiliile miozinelor și kinezinelor cuprind numeroși membri. Fiecare tip de proteină motorie complexă este codificată la om de ~ 40 gene. Membrii aceleiași superfamilii proteice sunt diferite structural. „Capul” moleculei însă este identic pentru toate acestea. Aceste „capete” pot
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]