7,912 matches
-
mesager) se cuplează la un receptor, proteina G schimbă nucleotidul de care ea s-a aflat legată, un guanin-difosfat (GDP), cu un guanin trifosfat (GTP). În această nouă stare chimică, proteina G devine activă, se deplasează pe suprafața internă a membranei celulare, cuplează adenilciclaza pe care o stimulează, activând-o și pe ea. Fără îndoială că această descoperire nu ar fi fost răsplătită cu premiul Nobel dacă ea rămânea cantonată doar în domeniul mecanismului glucogenezei și eliberării glucozei din celula hepatică
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
mult mai mică (small G proteins, de numai 20-25 K), asimilate funcțional cu subunitatea α a monomericelor. Aceasta înseamnă că și ele, ca și subunitățile α, participă esențial la transducția mesajelor. De obicei, proteinele G aflate pe partea internă a membranei celulare sunt asociate pozițional cu domeniul intern, catalitic (DIC) al receptorilor. Datorită acestui contact strâns, proteinele G vor reacționa prompt, imediat ce stimulul (ligandul) a fost atras și cuplat de porțiunea extracelulară a receptorului. Reținând că atâta timp cât receptorii se află în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
schema din fig. 2-20 (etapele și ierarhiile mesagerilor în procesul de semnalizare celulară), observăm: a) Primul mesager este factorul purtător de informație (sin. agonistul, ligandul). El este cuplat de receptorul tirozinkinazic specific. Acest eveniment are loc la suprafața exterioară a membranei celulare. b) Activarea receptorului care urmează (reamintim că înainte de cuplarea cu primul mesager orice receptor este inert din punct de vedere fiziologic) constă în procesul de dimerizare și fosforilare. Este vorba de activarea catalitică a acelei părți a receptorului aflată
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
care urmează (reamintim că înainte de cuplarea cu primul mesager orice receptor este inert din punct de vedere fiziologic) constă în procesul de dimerizare și fosforilare. Este vorba de activarea catalitică a acelei părți a receptorului aflată la partea internă a membranei sau în citosol (DIC în fig. 2-13). Aceste prime două evenimente din dinamica transmiterii mesajelor prin intermediul receptorilor de tip tirozinkinazic sunt schematizate în fig. 2-22. c) Activarea proteinei G de către por țiu nea catalitică a receptorilor dimerizați și fos forilați
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
două evenimente din dinamica transmiterii mesajelor prin intermediul receptorilor de tip tirozinkinazic sunt schematizate în fig. 2-22. c) Activarea proteinei G de către por țiu nea catalitică a receptorilor dimerizați și fos forilați. Sediul obișnuit al proteinei G este fața internă a membranei plan. Activarea pro teinei G heterotrimerice constă din desprinderea porțiunii α, care acționează asupra unității cata litice a adenilciclazei, pentru a iniția formarea AMP ciclic. Este necesar să definim ce se înțelege prin mesageri secundari, mai exact prin sistemul mesagerilor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
se schimbau. Mesagerii secundari sunt foarte variați. S-au putut evidenția până în prezent trei tipuri principale care intervin în transducția biomesajului. Este vorba de: l molecule hidrofile precum AMP, cGMP, IP3, Ca2+; l molecule hidrofobe: diacilglicerol, fosfatidilinozitoli, cu sediu în membrana plasmatică; l gaze: oxidul nitric (NO), monoxidul de carbon (CO) care difuzează în citosol după ce traversează direct sistemul celular de membrane (plasmatică, nucleară, membranele unor organite citoplasmatice etc.). Reținând ideea că fiecare dintre tipurile de transducție a mesajului de la receptor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Este vorba de: l molecule hidrofile precum AMP, cGMP, IP3, Ca2+; l molecule hidrofobe: diacilglicerol, fosfatidilinozitoli, cu sediu în membrana plasmatică; l gaze: oxidul nitric (NO), monoxidul de carbon (CO) care difuzează în citosol după ce traversează direct sistemul celular de membrane (plasmatică, nucleară, membranele unor organite citoplasmatice etc.). Reținând ideea că fiecare dintre tipurile de transducție a mesajului de la receptor la nucleul celulei are mesagerii săi secundari (o mare varietate de proteinkinaze specifice), noi ne vom rezuma să urmărim în continuare
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
l molecule hidrofile precum AMP, cGMP, IP3, Ca2+; l molecule hidrofobe: diacilglicerol, fosfatidilinozitoli, cu sediu în membrana plasmatică; l gaze: oxidul nitric (NO), monoxidul de carbon (CO) care difuzează în citosol după ce traversează direct sistemul celular de membrane (plasmatică, nucleară, membranele unor organite citoplasmatice etc.). Reținând ideea că fiecare dintre tipurile de transducție a mesajului de la receptor la nucleul celulei are mesagerii săi secundari (o mare varietate de proteinkinaze specifice), noi ne vom rezuma să urmărim în continuare doar calea de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ca și Mariano Barbacid și colab. de la NIH, au descoperit prezența și implicarea genei Ras și în cancerul uman, mai exact în celule de neuroblastom. Gena Ras codifică proteina ras (proteină G), care se află atașată la partea internă a membranei plasmatice. În prezent se cunoaște o largă familie de proteine Ras cu diferite funcții în economia celulei vii. Astfel, ras (ca atare) intervine în proliferarea celulară. Unele enzime din aceeași familie (nefigurate în fig. 2-24) intervin și ele în opera
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
funcții în economia celulei vii. Astfel, ras (ca atare) intervine în proliferarea celulară. Unele enzime din aceeași familie (nefigurate în fig. 2-24) intervin și ele în opera de construcție a celulei: rho în dinamica constituirii citoscheletului, rab în traficul de membrană, rap și arf în transportul vezicular, ran în transportul din interiorul nucleului, miro în transportul mitocondrial etc. Subiectul lucrării de față nu ne permite să analizăm decât rolul, atât fiziologic cât și patologic, al proteinei ras în multiplicarea celulară. De îndată ce
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
lucrării de față nu ne permite să analizăm decât rolul, atât fiziologic cât și patologic, al proteinei ras în multiplicarea celulară. De îndată ce Ras este activată, ea se asociază cu serin/treoninkinaza Raf-1. Recrutarea serin/treoninkinazei Raf-1 la partea internă a membranei plasmatice provoacă activarea ei, apoi fosforilarea unei kinaze cu dublă specificitate MEK. Această activare induce: a) dubla fosforilare a Map-kinazei (fosforilare atât a unui reziduu tirozină, cât și a unuia treonină); b) apariția unui semnal care permite translocarea unei cantități
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
stricte impuse de autoreglare se traduc prin transformare canceroasă, indiferent de agentul cauzal. În cazul ales pentru exemplificare, respectiv transducția unor factori pro mitotici de creștere și de supraviețuire, un exemplu de auto reglare este „tunderea“ receptorilor de pe su prafața membranei plasmatice. Într-adevăr, celula are posibi litatea de a renunța la un număr de receptori, endocitându-i, ca în fig. sche ma tică 2-25. În citosol, fragmentele de membrană circu larizate care conțin receptori, sunt dez asamblate la nivelul lizozomilor. Un
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
supraviețuire, un exemplu de auto reglare este „tunderea“ receptorilor de pe su prafața membranei plasmatice. Într-adevăr, celula are posibi litatea de a renunța la un număr de receptori, endocitându-i, ca în fig. sche ma tică 2-25. În citosol, fragmentele de membrană circu larizate care conțin receptori, sunt dez asamblate la nivelul lizozomilor. Un alt exemplu de autoreglare este „jocul inactivare/activare“ al proteinei G (fig. 2-26). Pro teina G legată de GDP este inactivă. Când GDP este fosforilat ca o consecință
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
inițiatori și activatori sau, dimpotrivă, de inhibitori ai multiplicării celulare normale. Un exemplu: proteina PDGF cu rol esențial în procesul de multiplicare celulară este codificată de oncogena C-SIS. De asemenea, genele care codifică „construi rea“ și plasarea pe suprafața membranei plasmatice a receptorilor pentru EGF (Epidermal Growth Factor) aparțin aceleiași categorii de C-oncogene. Mu tantele C-SIS pot eluda punctele de control de pe parcursul ciclului de multi pli care celulară, astfel că efectul amplificator al acestor mutanți va duce
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
este codificatoarea factorului de multiplicare celulară PDGFβ (Plateled Derived Growth Factor beta). Așa cum se vede în figura schematică 2-26, în lanțul de reacții care pleacă spre nucleu de la al treilea receptor (de la stânga la dreapta) aflat pe partea superioară a membranei celulare (Growth Factors), kinaza RAF este activată de o altă proteină, RAS, care este produsul unei oncogene cu același nume. La mamifere, această etapă (RAS→ activează RAF) face parte din desfășurarea firească a procesului de transducție ce va declanșa ciclul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
replicarea ADN) a constituit subiectul paginilor anterioare. S-au luat ca prototip receptorii tirozinkinazici (RTK), calea de transducție a mesajului fiind notată prin cascade (în fig. 2-27) ca receptori tirozinkinazici (RTK) plasați în poziția a treia pe partea superioară a membranei celulare RTK → GRB2/SOS → Ras → Raf → MEK-MAPK cu ramificațiile citosolice MEKK, MAPK și MKK. De la aceste ramificații pornesc altele, fiecare cu proteinele catalitice respective, care, intrând în nucleu, acționează în sensul activării/inactivării alternative a multiplicării celulare, inclusiv a replicării
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
formează complexul MPF cu ciclina. Rolul „cheie“ al acestei proteinkinaze p34cdc2 constă în fosforilarea histonei H1 urmată de condensarea cromatinei cu formarea cromozomilor; fosforilarea proteinelor centrozomale asociate centriolilor și microtubulilor (operație de reorganizare a citoscheletului); fosforilarea laminei - proteina asociată cu membrana nucleară (această membrană se va sparge ca să permită constituirea fusului mitotic și migrarea ulterioară a cromozomilor în cele două celule fiice). Aceeași operațiune de fosforilare înlesnește desfacerea acelor molecule de proteine „lipite“ de catenele de ADN (binding proyeins), permițând condensarea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cu ciclina. Rolul „cheie“ al acestei proteinkinaze p34cdc2 constă în fosforilarea histonei H1 urmată de condensarea cromatinei cu formarea cromozomilor; fosforilarea proteinelor centrozomale asociate centriolilor și microtubulilor (operație de reorganizare a citoscheletului); fosforilarea laminei - proteina asociată cu membrana nucleară (această membrană se va sparge ca să permită constituirea fusului mitotic și migrarea ulterioară a cromozomilor în cele două celule fiice). Aceeași operațiune de fosforilare înlesnește desfacerea acelor molecule de proteine „lipite“ de catenele de ADN (binding proyeins), permițând condensarea cromatinei (individualizarea cromozomilor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
pe culturi de fibroblaste de șobolan menținute pentru o perioadă limitată de timp la temperatură nepermisivă.41 Toate liniile celulare au prezentat caracteristicile specifice transformării și oncogenezei virale: imortalizare, modificări morfologice și de proliferare, decelarea de antigene virale pe suprafața membranelor celulare, anomalii cromozomiale. Redăm, după Nina Șahnazarov și colab.,42 două imagini revelatoare pentru modificările pe care virusurile herpetice le provoacă materialului cromozomial din celulele cultivate in vitro. S-a dovedit de către alți autori că virusul herpetic de tip 2
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
c) moartea celulară prin necroză. Urmează fuziunea autofagosomilor cu lizosomii, unire care dă naștere vacuolelor de autofagie (III). Are loc, aproape în același timp, o picnoză a nucleului, numărul mitocondriilor diminuându-se vizibil. Ulterior, celula este înglobată în fagocite, fără ca membrana celulară să se rupă. Studii efectuate pe levuri au dus la identificarea căilor de semnalizare care duc la autofagie. Ele sunt conservate în arborele filogenetic până la specia Homo sapiens-sapiens. Într-o primă etapă, are loc inhibarea Kinazei Tor (Target Of
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Homo sapiens-sapiens. Într-o primă etapă, are loc inhibarea Kinazei Tor (Target Of Ropamycin), care prin intermediul unor fosfataze, împiedică fos fa tarea kinazei p.70S6. Această sărăcire în fosfor a kinazei p.70S6 are consecințe grave: poliribozomii se desprind de pe membrana reticulului endoplasmic, biosinteza proteinelor intră într-o criză gravă. În următoarea etapă se formează autofagosomii, acțiune ghidată la o serie de gene, numite ADG (Autophagy Defective Genes): 14 la levuri, dintre care câteva au fost identificate și la om. a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
păsări, mamifere etc.). A fost numită și moarte celulară programată de tip II, în opoziție cu cea de tip I, care e apoptoza. Există unele asemănări între autofagie și apoptoză. Astfel, în ambele fenomene nu se produce o ruptură a membranei, iar celulele, în amândouă cazurile, sunt înglobate și descompuse în fagocite. Există însă și deosebiri esențiale, care constau din: vacuolizarea citoplasmei în cazul morții prin autofagie (fig. 4-4), în timp ce în apoptoză are loc o condensare citoplasmatică; caspazele nu joacă nici un
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
a celulelor implicate, prezintă o serie de deosebiri morfologice nete față de apoptoză. Astfel: celulele care mor prin necroză (moarte celulară accidentală, dezordonată și deci neprogramată genetic), cum se întâmplă de pildă în arsuri, compresiuni ș.a., suferă inițial o alterare a membranei plasmatice, care devine permeabilă pentru apă și electroliți. Se instalează o balonizare care este urmată de liza membranei, descompunerea mitocondriilor și a celorlalte organite citoplasmatice, iar în final, de explozia celulei cu împrăștierea conținutului celular în afara fostei membrane. Este vorba
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
moarte celulară accidentală, dezordonată și deci neprogramată genetic), cum se întâmplă de pildă în arsuri, compresiuni ș.a., suferă inițial o alterare a membranei plasmatice, care devine permeabilă pentru apă și electroliți. Se instalează o balonizare care este urmată de liza membranei, descompunerea mitocondriilor și a celorlalte organite citoplasmatice, iar în final, de explozia celulei cu împrăștierea conținutului celular în afara fostei membrane. Este vorba așadar de o liză care antrenează o reacție inflamatorie. Macrofagele sosite la fața locului înglobează resturile celulare. ADN
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
alterare a membranei plasmatice, care devine permeabilă pentru apă și electroliți. Se instalează o balonizare care este urmată de liza membranei, descompunerea mitocondriilor și a celorlalte organite citoplasmatice, iar în final, de explozia celulei cu împrăștierea conținutului celular în afara fostei membrane. Este vorba așadar de o liză care antrenează o reacție inflamatorie. Macrofagele sosite la fața locului înglobează resturile celulare. ADN-ul inițial dublu catenar se desface și se fragmentează, din cauza apariției și acțiunii unor endonucleaze. Ele sunt ulterior fagocitate de către
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]