8,529 matches
-
structurilor (travaliu mecanic) prin consum energetic rezultat din hidroliza moleculei de ATP. Superfamiliile miozinelor și kinezinelor cuprind numeroși membri. Fiecare tip de proteină motorie complexă este codificată la om de ~ 40 gene. Membrii aceleiași superfamilii proteice sunt diferite structural. „Capul” moleculei însă este identic pentru toate acestea. Aceste „capete” pot fi atașate la diferite tipuri de „cozi”. „Capetele” pot fi echivalate cu locomotiva, iar „cozile” cu vagoanele, care pot avea forme diferite (cisterne pentru petrol, cisterne pentru beton, vagoane-cușetă pentru animale
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
cu Sintaxina 1A în timpul stimulării formează complexul exocitom, componentă a veziculelor pe cale de exocitoză (210). Recent s-a identificat pe SNAP25 un domeniu terminal COOH (aminoacizii 197-206) inhibitor și un altul, NH2 terminal cu acțiune stimulatorie la extremitatea opusă a moleculei (aminoacizii 1-197). Aceste date obținute pe celula β din insulinom (celule HIT) ar putea fi extrapolate și la mecanismul exocitotic din celulele β pancreatice umane (98). De menționat că lista canalelor de Ca+2 implicate în cuplarea stimul-secreție în celula
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
urmează amilinei (peptidul C-terminal IAPP). Există un grad înalt de conservare a secvenței aminoacidice 1-37 a amilinei între diferite specii, dar se înregistrează diferențe mari în privința polipeptidelor N și C-terminale. Se cunoaște puțin despre expresia genei amilinei. Sinteza moleculei are loc în ribozomi sub forma unor molecule mai mari de pro-IAPP, alcătuită din 89 aminoacizi. Conversia ei la IAPP are loc mai rapid decât conversia proinsulinei în insulină. Clivajul proIAPP are loc în granulele secretorii din celula β, probabil
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
grad înalt de conservare a secvenței aminoacidice 1-37 a amilinei între diferite specii, dar se înregistrează diferențe mari în privința polipeptidelor N și C-terminale. Se cunoaște puțin despre expresia genei amilinei. Sinteza moleculei are loc în ribozomi sub forma unor molecule mai mari de pro-IAPP, alcătuită din 89 aminoacizi. Conversia ei la IAPP are loc mai rapid decât conversia proinsulinei în insulină. Clivajul proIAPP are loc în granulele secretorii din celula β, probabil sub acțiunea aceleiași peptidaze care desface insulina din
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
glicemică postprandială, inhibând secreția de glucagon și întârziind golirea gastrică. Aceste efecte (la care se adaugă și inhibiția senzației de foame) sunt înregistrate și după administrarea unui analog de IAPP denumit Pramlintide. Acest analog se obține prin înlocuirea prolinei din moleculă în pozițiile 25, 28, 29, regiune aminoacidică implicată în transformarea fibrilară a moleculei. Valoarea terapeutică a acestui analog urmează a fi validată în viitorul apropiat. Acțiunile amilinei sunt multiple, participând în reglarea metabolismului energetic. În mușchi, amilina inhibă secreția de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
care se adaugă și inhibiția senzației de foame) sunt înregistrate și după administrarea unui analog de IAPP denumit Pramlintide. Acest analog se obține prin înlocuirea prolinei din moleculă în pozițiile 25, 28, 29, regiune aminoacidică implicată în transformarea fibrilară a moleculei. Valoarea terapeutică a acestui analog urmează a fi validată în viitorul apropiat. Acțiunile amilinei sunt multiple, participând în reglarea metabolismului energetic. În mușchi, amilina inhibă secreția de glicogen, stimulează glicogenoliza și glicoliza (crește producția de lactat). In condiții de post
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
consideră că celulele β își au originea în celulele provenite din ducturile pancreatice, deși migrarea precoce a unor celule neurale către endoderm nu a fost complet exclusă. Pentru această din urmă posibilitate pledează similaritatea celulelor β cu neuronii (expresia unor molecule specific neuronale precum tirozin hidroxilaza or dopamin β-hidroxilaza care explică caracterul lor excitabil și similitudinea exocitozei insulinei cu eliberarea neurotransmițătorilor). Pierucci și col. (162) demonstrează că supraviețuirea celulelor β în cultură necesită integritatea sistemului NGF/NGF receptor (NGF - Nerve Growth
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
factor de creștere, stimulând proliferarea celulelor insulare, pe cale paracrină. Imageria în rezonanță magnetică, precum și tehnicile de imagerie nucleară, au făcut posibilă obținerea unor rezoluții spațiale și funcționale înalte. Pot fi puși în evidență astfel unii liganzi marcați pentru identificarea unor molecule specifice: receptori, antigene și chiar proteinele exprimate intracelular (208). Pentru identificarea celulelor β pancreatice, de exemplu, au fost dezvoltați anticorpi monoclonali IC2 marcați cu un chelator radioizotopic pentru imagerie nucleară. Administrarea i.v. a acestor anticorpi conduce la acumularea lor
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
13, 158). Celulele sistemului imun implicate în distrucția autoimună a celulelor β pancreatice includ: macrofagele și limfocitele T - CD4+ și CD8+. Clonele de limfocite T autoreactive declanșează în celulele β un semnal care conduce la exprimarea pe suprafața acestora a moleculelor de MCP-1 („Monocyte Chemoattractant Protein-1”). Această proteină chemoatractantă exercită o atracție atât pentru limfocitele T cât și pentru monocite, principalele celule prezente în infiltratele insulitei în stadiile precoce ale diabetogenezei (37, 38, 116). Prezența lor nu semnifică totdeauna distrucția β-celulară
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
devin diabetici. Mecanismul de atac folosit de macrofage și limfocitele T, prezente în vecinătatea celulelor β pancreatice, este eliberarea citokinelor proinflamatorii Il 1β, Il 12, Il 18, IFN și TNF? (116, 153). Aceste citokine induc pe suprafața celulelor β a moleculelor de atracție (MPC1) care vor atrage în zonă monocitele și limfocitele ce se regăsesc în infiltratul limfocitar insular (Fig.20). Unul din mecanismele citotoxice induse de limfocitele T este mecanismul mediat de receptori, în care moleculele ligandului Fas (FasL) de pe
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
suprafața celulelor β a moleculelor de atracție (MPC1) care vor atrage în zonă monocitele și limfocitele ce se regăsesc în infiltratul limfocitar insular (Fig.20). Unul din mecanismele citotoxice induse de limfocitele T este mecanismul mediat de receptori, în care moleculele ligandului Fas (FasL) de pe limfocitul T se leagă de molecule Fas (CD95) aflate pe celulele β pancreatice. Legarea (activarea) receptorului Fas de către ligandul Fas poate declanșa procesul apoptotic. Mai este descrisă, pe lângă calea apoptotică legată de ligandul FasL, o alta
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
atrage în zonă monocitele și limfocitele ce se regăsesc în infiltratul limfocitar insular (Fig.20). Unul din mecanismele citotoxice induse de limfocitele T este mecanismul mediat de receptori, în care moleculele ligandului Fas (FasL) de pe limfocitul T se leagă de molecule Fas (CD95) aflate pe celulele β pancreatice. Legarea (activarea) receptorului Fas de către ligandul Fas poate declanșa procesul apoptotic. Mai este descrisă, pe lângă calea apoptotică legată de ligandul FasL, o alta legată de TNF? (TRAIL - „TNF-Related Apoptosis Inducing Ligand”). Acest ligand
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
cel puțin 13 membri diferiți. Ele au fost implicate în numeroase răspunsuri celulare incluzând proliferarea și diferențierea celulară, inflamația și apoptoza. Modelul redat în figura 22 reprezintă o hipersimplificare a unor mecanisme extrem de complexe care antrenează zeci sau sute de molecule intracelulare, capabile să explice deteriorarea severă a structurii și funcției β-celulare. Trebuie avut în vedere că mecanismele în discuție au fost studiate mai ales la modele animale de diabet, unde ele au putut fi urmărite în dinamica lor. Se presupune
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
catalaza împotriva peroxidului de hidrogen (H2O2) și glutation peroxidaza împotriva H2O2 și a peroxizilor lipidici. Mecanismul de acțiune împotriva radicalilor hidroxil (●OH) in vivo, cel mai puternic reactiv dintre ROS, nu se cunoaște bine. Un rol par a juca metalotioneinele (molecule proteice mici: Mr ~ 7000, prezente în citozol), care își datorează proprietățile de „scavenger” prin bogăția de cisteină. Ele sunt mult mai puternic protectoare a DNA de atacul OH● decât o face glutationul. Sinteza metalotioneinelor (existente în 4 izoforme, în funcție de specie
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
funcțiilor celulare. Termenul a fost repede adoptat, deși el este impropriu întrucât nu glucoza este toxică ci numai tulburările induse de creșterile glicemice anormale, mediate în cea mai mare parte de glicozilarea excesivă a proteinelor (89). Glucoza (C6H12O6) este o moleculă mică, ușor metabolizabilă și ecologică, în sensul că arderea sa completă produce două molecule rapid reutilizabile: CO2 și H2O. Aflându-se în centrul metabolismului energetic al organismului (atât calitativ cât și cantitativ) este de așteptat ca nivelul său plasmatic să
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
este toxică ci numai tulburările induse de creșterile glicemice anormale, mediate în cea mai mare parte de glicozilarea excesivă a proteinelor (89). Glucoza (C6H12O6) este o moleculă mică, ușor metabolizabilă și ecologică, în sensul că arderea sa completă produce două molecule rapid reutilizabile: CO2 și H2O. Aflându-se în centrul metabolismului energetic al organismului (atât calitativ cât și cantitativ) este de așteptat ca nivelul său plasmatic să fie bine reglat. Deși celula β pancreatică reprezintă factorul fundamental în reglarea metabolismului energetic
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
glicemică sub 40 mg/dl se poate însoți de simptomatologia dramatică a comei hipoglicemice. Dependența metabolismului cerebral de glucoză și nevoia menținerii glucozei în anumite limite explică marea complexitate a mecanismelor reglatorii implicate (94). Pe lângă rolul energetic al glucozei, această moleculă are și alte funcții dintre care menționăm transcripția unor gene, modelarea răspunsului insulinosecretor de către stimulii neglucozici, reglarea sintezei de proinsulină și stimularea creșterii β-celulare. Teoria glucotoxicității a avut la bază constatarea că hiperglicemia cronică se asociază cu disfuncția β-celulară. Scăderea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
PI3K, PKC, etc) (90). Un mecanism al glucotoxicității este reprezentat de glicozilarea proteinelor funcționale implicate în susținerea metabolismului energetic. Hunter și col. (89), folosind tehnica HPLC de determinare a glicozilării insulinei, constată în unele cazuri de T2DM că 9% din moleculele de insulină erau glicozilate pe NH2 terminal al fenilalaninei lanțului B. În consecință, activitatea insulinică ar putea fi diminuată cu acest procent. Dacă la aceasta se adaugă glicozilarea receptorului insulinic sau a unor enzime intracelulare implicate în metabolismul glucozei, activitatea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
acțiunea proteinelor decuplante. Stimularea capacității de apărare antioxidantă a mitocondriei previne activarea citokinelor induse de factorul nuclear kB (12, 99). Detalii privind stresul oxidativ pot fi găsite în capitolul ..... „Fiziopatologia complicațiilor cronice”. 4.7. Proteinele decuplante și funcția β-celulară Generarea moleculelor ATP din celula β depinde în mare măsură de câtă energie va fi deturnată către termogeneză de către proteinele decuplante. Celulele β exprimă UCP2. Hiperexpresia experimentală a acestor proteine mitocondriale din celula β conduce la scăderea sau chiar supresia secreției de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
β exprimă UCP2. Hiperexpresia experimentală a acestor proteine mitocondriale din celula β conduce la scăderea sau chiar supresia secreției de insulină stimulată de glucoză în insulele intacte. Dimpotrivă, șoarecii knockout pentru UCP2 (-/-) devin hiperinsulinici și hipoglicemici, datorită stimulării insulinosecreției de către moleculele de ATP produse în exces. Se consideră că UCP poate face parte dintr-un mecanism reglator negativ al secreției de insulină (23, 119). Proteinele decuplante pot face joncțiunea între tulburarea metabolismului AGL și stresul oxidativ. Ca urmare a capacității UCP2
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de celule specifice, moartea celulară prin apoptoză și morfogeneza sau achiziția formelor tridimensionale (formarea nefronului, ramificarea canalelor colectoare) (3, 10). Aceste procese sunt mediate și controlate prin expresia temporală și spațială a unor gene implicate în nefrogeneză, care codifică diverse molecule efectoare. După terminarea nefrogenezei, aceste gene sunt inactivate. Cunoașterea genelor și mecanismelor moleculare ale dezvoltării renale este esențială pentru înțelegerea etiopatogeniei multor malformații renale, produse prin mutații ale unor gene implicate în nefrogeneză, sau a patogeniei unor boli renale care
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
o funcție fagocitară (10). Nervii apar în metanefros încă din stadiile inițiale ale dezvoltării, provenind din celulele cu origine în tubul neural 4. Nu se știe dacă ei funcționează în timpul nefrogenezei (11). B) CONTROLUL MOLECULAR AL NEFROGENEZEI 1. Gene și molecule implicate în nefrogeneză Nefrogeneza normală este un ansamblu de evenimente celulare, controlate în timp și spațiu (3, 11): proliferarea celulară; diferențierea în tipuri celulare specifice (diverse epitelii, celule mesangiale, endotelii); morfogeneza sau achiziția formelor tridimensionale (de ex., formarea tubului nefronic
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
al., 1989). S-a mai observat că malformațiile renale se asociază frecvent cu defecte majore ale tubului neural. Fenomenele implicate în nefrogeneză sunt mediate și controlate prin expresia temporală și spațială a unor gene implicate în nefrogeneză; ele codifică diverse molecule ce pot fi împărțite în câteva clase (2, 5, 9): factori de transcripție, produși ai genelor master ale nefrogenezei, care controlează expresia altor gene secundare; factori de creștere, care acționează în manieră autocrină sau parcrină; factori de supraviețuire, care previn
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
pot fi împărțite în câteva clase (2, 5, 9): factori de transcripție, produși ai genelor master ale nefrogenezei, care controlează expresia altor gene secundare; factori de creștere, care acționează în manieră autocrină sau parcrină; factori de supraviețuire, care previn apoptoza; molecule de adeziune, care leagă celulele unele de altele și le ancorează de matricea adiacentă. Rolul diferitelor gene și factori implicați în nefrogeneza normală și consecințele mutațiilor acestor gene în patogenia malformațiilor renale a fost stabilit prin două tipuri de cercetări
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
ancorează de matricea adiacentă. Rolul diferitelor gene și factori implicați în nefrogeneza normală și consecințele mutațiilor acestor gene în patogenia malformațiilor renale a fost stabilit prin două tipuri de cercetări experimentale: culturi de organe metanefros în care se folosesc diferite molecule (anticorpi neutralizanți sau oligonucleotide antisenes) ce blochează funcțional diferite substanțe implicate în nefrogeneză (anumiți factori de creștere sau receptorii lor; factori de transcripție) (tabelul 2.1); animale transgenice, în care anumite gene implicate în nefrogeneză sunt fie nefuncționale (gene knockout
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]