7,912 matches
-
ce permite în prezent ca prin studiul structurii ADN să se depisteze acele celule care se află în proces apoptotic, dar nu manifestă încă vizibil fenomenele caracteristice. În același timp, are loc un transfer al fosfatidilserinei de pe fața internă a membranei plasmatice, la cea externă. Apare o alterare de potențial transmembranar mitocondrial, o mărire a concentrației calciului în citosol, citoscheletonul cola bează, întreaga celulă se micșorează prin ratatinare. Macrofagele sosite la fața locului vor îngloba celule întregi ratatinate și nu resturi
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
enzimatice emise de celulele apoptotice către macrofage, acele mesaje care le invită să vină la fața locului și să le fagociteze (semnalele eat-me = mănâncă-mă). Unul dintre aceste semnale este eliberarea de fosfatilserină (PS), recognoscibilă de către receptorii PSR situați în membrana celulelor fagocitare. CD14, CD36, LRP1 ș.a., sunt alte enzime-mesaj prin care celula apoptotică care a suferit deja distrucții interne, le invită pe macrofage să o înghită. În dreapta, celula apoptotică este colorată în oranj. Dacă aceste aspecte, ca și semnificația biologică
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
așadar la: etapele procesului apoptotic Stimulii implicați și receptorii acestora. Este vorba pe de o parte despre natura fizico-chimică sau energetică a respectivilor stimuli (mesaje, liganzi), pe de alta de natura și structura receptorilor ce se află fie pe suprafața membranei celulare, pe alte formațiuni membranare aflate în interiorul celulei (membrana mitocondrială, cea a reticulului endoplasmatic, a formațiunilor golgiene etc.). Căile prin care mesajul, fie cel de supraviețuire, fie cel de condamnare la moarte ajunge la efectori (caspaze). Procesele enzimatice care se
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
acestora. Este vorba pe de o parte despre natura fizico-chimică sau energetică a respectivilor stimuli (mesaje, liganzi), pe de alta de natura și structura receptorilor ce se află fie pe suprafața membranei celulare, pe alte formațiuni membranare aflate în interiorul celulei (membrana mitocondrială, cea a reticulului endoplasmatic, a formațiunilor golgiene etc.). Căile prin care mesajul, fie cel de supraviețuire, fie cel de condamnare la moarte ajunge la efectori (caspaze). Procesele enzimatice care se petrec în interiorul celulei condamnate să dispară și care duc
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ș.a. Receptorul FaS (CD 95, cunoscut și sub numele de apo iar la limfocite FaSL, litera L indicând limfocitul) este o proteină transmembanară, constituită din 325 de aminoacizi (48 KD), având capătul amino-terminal în citoplasmă, iar cel carboxiterminal la exteriorul membranei celulare. Receptorii FAS pot fi găsiți în mai toate celulele (au o expresie ubiquitară). În schimb, receptorii FAS-L nu sunt prezenți decât la anumite celule ale sistemului imunitar, mai ales pe suprafața limfocitelor T. Acești receptori nu sunt însă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
caspaze - care sunt de fapt efectorii (citește „călăii“) celulei condamnată la moarte. În acet caz este vorba în special de distrugerea structurii ADN-ului nuclear. În afară de aceasta, tot prin receptorii de tip DR trece și mesajul „nefast“ de alterare al membranei mitocondriilor (pierderea potențialului transmembranar), proces care duce la ieșirea citocromului C din interiorul mitocondriei și răspândirea sa în citosol. În ce privește rolul jucat de ligandul TRAIL în diferitele stări patologice, Cynthia Webster precizează că acest inductor al morții celulare este activ
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
În stânga calea extrinsecă, în dreapta calea intrinsecă (mitocondrială). Odată activate, caspazele 8 și/sau 10 activează la rândul lor proteina Bid (membru al familiei proteinelor BH3). Forma tBid translocată la mitocondrie induce activarea proteinelor proapoptotice Bax și/sau Bak, care, alterând membrana mitocondrială (o perforează sau dilată o serie de pori preexistenți), permite citocromului C să iasă din interiorul acestui organit și să se răspândească în citosol. Citocromul C stimulează asamblarea apoptosomilor. Apoptosomii sunt unități de semnalizare compuse din trei elemente: apaf
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în primul rând) sunt definite cu termenul generic de stimul stresor. Acest stimul activează mai multe proteine din familia BH3, respectiv BiM, puMa, noxa, BMF, toate activatoare ale proapoptoticelor Bax și Bam. Care va fi rezultatul? Evident, o permeabilizare a membranei mitocondriale, pe care autorii de limbă engleză o numesc MoM p (Mitocondrial outer Membrane permeabilization). Respectiva permeabilizare va permite ieșirea citocromului C din interiorul mitocondriei în citosol, cu toate urmările nefaste inevitabile, respectiv formarea apoptosomilor și activarea ulterioară a caspazelor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
mai multe proteine din familia BH3, respectiv BiM, puMa, noxa, BMF, toate activatoare ale proapoptoticelor Bax și Bam. Care va fi rezultatul? Evident, o permeabilizare a membranei mitocondriale, pe care autorii de limbă engleză o numesc MoM p (Mitocondrial outer Membrane permeabilization). Respectiva permeabilizare va permite ieșirea citocromului C din interiorul mitocondriei în citosol, cu toate urmările nefaste inevitabile, respectiv formarea apoptosomilor și activarea ulterioară a caspazelor efectoare (distructive) 3, 6 și 7. 4.3.4. Echilibre și dezechilibre între procesele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
se vede din coloanele verticale aflate în mijlocul fig. 4-19). În acest caz este folosită calea aSK1j inK de unde se ramifică mai multe direcții care duc la activarea proteinelor Bid și Bim, care acționează distructiv asupra microtubulilor și peretelui mitocondrial (perforarea membranei mitocondriale, cu eliberarea citocromului C și formarea ulterioară a apoptosomilor). În aceeași figură este figurată și o altă cale de transmitere a mesajului apoptotic, cu punct de pornire în același complex 1, respectiv activarea a-SMazei care declanșează la rându-i
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de reacții enzimatice ce duc la agresarea mitocondriilor și în final la apoptoză. Tot în fig. 4-19, în porțiunea din dreapta extremă se află schematizat și lanțul de evenimente de tip enzimatic, care are ca punct de plecare sfingomielina prezentă în membrana celulei. Rolul jucat de fosfolipide (sfingomielina aparține acestei familii) în transmi terea unor mesaje către efectori, este cunoscut încă de prin anii ’60 ai sec. XX. Abia după 1990 însă au putut fi „disecate“ în amănunțime procesele enzimatice consecutive, care
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ca decizia de moarte celulară să fie strict controlată prin mecanisme de reglare. Victimele „demolării“ sunt: a) proteinele care formează laminele nucleare și b) proteinele citosolice. Laminele nucleare sunt structuri proteinice, filamentoase, descoperite în 1966, care leagă partea internă a membranei nucleare de cromatina periferică , pătrunzând uneori și în alte porțiuni ale nucleului. Așa cum precizează în 2003 J. Gruenbaum și colab., un mare număr de proteine celulare cu importanță funcțională interacționează metabolic cu laminele. Acest fapt recomandă respectiva structură lamelară drept
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de obicei cuplat, și care nu-i permite să părăsească citoplasma și să migreze în nucleu. O serie de factori externi (cum ar fi o proteină-ligand elaborată de virusul HtLV și care „se prinde“ de un receptor specific aflat pe membrana celulei) transmit mesaje care duc la fosforilarea (inactivarea) „paznicului“ ikB, astfel că moleculele nFkB eliberate, se constituie în tetrameri care, reușind de data asta migrația în nucleu, se fixează pe secvențele-țintă ggggaCtttCC din structura ADN și stimulează puternic transcripția genelor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
a deschis poarta înțelegerii modului de interacțiune dintre acesta și celula gazdă“.5 Astfel, încă din 1911, P. Rous și J. B. Murphy au observat că o picătură din filtratul tumorii instilat în oul embrionar de găină, dă naștere pe membrana corioalantoidă unor mici focare neoplazice bine distincte.6 De aici, la inventarea unei tehnici simple de numărare a respectivelor focare funcție de diluția de „agent filtrabil“ (citește virus), n-a fost decât un pas. În 1950, Renato Dulbecco, (care lucra alături de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
sălbatice și domestice) cât și umane. 5.2.1. Structura virionului și modul său de multiplicare O particulă clasică de retrovirus (zis „minimal“, conține, privită dinspre exterior către interior ca în fig. 5-2): a) o anvelopă proteinică ce derivă din membrana plasmatică a celulei gazdă; b) o capsidă, tot un înveliș proteinic; c) două molecule de ARN și mai multe molecule de reverstranscriptază, aflate în interiorul învelișului capsidal. Genomul Retrovirusurile sunt entități de talie mică (7-10 Kb); genomul lor este constituit din
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
genomul celulei gazdă. Această LTR conține semnalele necesare pentru transcripție de către ARN polimeraza II celulară și de maturare a transcriptului. 1. Particula virală completă conținând anvelopa, capsida cu ARn-ul codificator (roșu) și reverstranscriptaza (galben) se adsoarbe pe receptorul de pe suprafața membranei plasmatice. 2. Complexul ARn + reverstranscriptază pătrunde în celula victimă; 3. Reverstranscriptaza catalizează înscrierea mesajului adus de catena + de ARn într-o porțiune a ADnului celular. Ia naștere astfel provirusul (ADn modificat), care se lasă copiat (transcris) de un ARnm care
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
informația pentru a) sinteza altor molecule de ARn viral ce vor intra în componența noilor vironi; b) sinteza proteinelor capsidale; c) sinteza de molecule „proaspete“ de reverstranscriptază. toate aceste elemente structurale (a, b și c) se vor reuni la nivelul membranei plasmatice a celulei gazdă, reconstituind numeroși virioni noi, care, eliminați în mediul pericelular, vor fi apți să atace celulele vecine. Ceea ce trebuie reținut, este (vizibil și în schema din fig. 5-3) că ARN-ul nou format în urma transcrierii provirusului (verde
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Drosha,41 taie o parte din moleculă, o scurtează aproape de nivelul buclei, lăsând un mic ARN dublu catenar de numai 60-70 de nucleotide care a primit numele de pre-miARN și care ulterior este exportat în citoplasmă printr-un por al membranei nucleare. Expulzarea pre-miARN din nucleu către citoplasmă este catalizată de o enzimă care, datorită rolului pe care-l joacă, a fost numită exportină-5 (C. Gwizdek și colab., 2003). În citoplasmă, pre-miARN este așteptat de un nou chirurg enzimatic numit Dicer
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
dintre celula prezentatoare de antigen (APC) și limfocit, prin secreția de IL1 și respectiv de IFNg, se produce și o co-stimulare. Se remarcă, în burduf de acordeon, și receptorul-braț cu care limfocitul t primește „marfa“. O proteină, B7, prezentă pe membrana periferică a celulelor prezentatoare de antigen activitate se cuplează cu anumiți receptori de pe suprafața limfocitului Th, co-stimulează nașterea de noi generații de limfocite Th. (R. Coico și colab., 2003). Aceasta, numai atunci când proteina B7 este fabricată și exprimată pe suprafața
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
1998). Într-adevăr, acestea sunt capabile să sesizeze pericolul, astfel că își retrag temporar antigenele de suprafață, pentru ca, după ce concentrația locală de limfocite a scăzut, respectivele antigene virale (parte induse de virusurile oncogene) să fie din nou expuse pe suprafața membranei plasmatice. Acest tip de imunomudulare mimează comportamentul melcilor care își scot sau își retrag cornițele în funcție de mediul favorabil sau ostil care-i solicită. Situații de acest gen au fost descrise și în cazul tumorigenezei cu virusuri încă de la finele anilor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
trombocitară, ci respectivul ligant este exprimat și pe suprafața unor celule endoteliale. Moleculele de adeziune celulară (CAM) sunt receptori transmembranari compuși din trei domenii: unul intracelular care interacționează cu citoskeletonul, altul transmembranar propriu-zis, în fine, o porțiune aflată la suprafața membranei plasmatice (domeniul extracelular) care interacționează cu alte CAM-uri (realizând adeziunea cu celulele vecine, ori, în cazul nostru, cu CAM-ul exprimat de leucocitele migratoare). Grupul CAM, intens studiat după 1979 (R. Bracckenbury și colab., 1981) este format din câteva
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
agresori, precum bacteriile și unele virusuri. Însuși numele de alexină e derivat din grecescul alexo = a apăra. Ca veritabilă armă de apărare, complementul se asociază cu moleculele de anticorpi legate de intrus (bacterie, virus, celulă non-self etc.) și-i perforează membrana. Astfel, agresorul este condus către moarte prin apoptoză. Într-un organism sănătos, celulele normale se protejează de acțiunea nocivă a complementului, prin exprimarea pe suprafața lor a unor factori anticomplement, care sunt niște proteine ce au primit numele de proteine
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
moarte prin apoptoză. Într-un organism sănătos, celulele normale se protejează de acțiunea nocivă a complementului, prin exprimarea pe suprafața lor a unor factori anticomplement, care sunt niște proteine ce au primit numele de proteine reglatoare ale complementului legat de membrană (mCRP). Cele mai importante dintre aceste proteine care anihilează, în mod normal, nocivitatea complementului pentru celulele normale, au fost desemnate cu simbolurile CD46, CD55 și CD59. Aceste proteine au fost găsite prezente, în cantități semnificativ mărite, în mai multe tipuri
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
b) Calea apoptotică intrinsecă, care este declanșată de stresul mitocondrial, șocurile termice, leziuni ale ADN-ului ș.a., debutează prin eliberarea unor semnale din interiorul mitocondriilor. Aceste semnale alarmează unele proteine pro apop totice (BAX, BID ș.a.), care se atașează la membrana exterioară a mitocondriilor. Respectivele proteine, în alianță cu o altă proteină proapoptotică, prezentă de data aceasta în interiorul mitocondriei, (proteina BAK), permit citocromului C din interiorul mitocondriilor să traverseze niște canale anionice din peretele mito condrial (canalele VDAC) și să iasă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
condamnate. La dezmembrarea celulei nervoase condamnate la pieire, mai contribuie și un alt factor, nu intervin caspazele, ci un mecanism bazat pe proteina inductoare de apoptoză, AIF (engl. = Apoptosis Inducing Factor-1), al cărui sediu natural este spațiul dintre cele două membrane care învelesc mitocondria. Rolul AIF este acela de „cuțit molecular“: el facilitează fragmentarea ADN-ului celulei condamnate (Cande și colab., 2002). În opera de distrucție prin apoptoză, un rol important îl joacă și proteinele SMAC-DIABLO, care neutralizează proteinele IAP (inhibitoare
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]