8,529 matches
-
animale (șoareci NOD) la care clonele autoreactive de limfocite Ț CD8+ recunosc un epitop de pe lanțul ? al moleculei de insulină, reprezentat de secvență aminoacidică B9-B23 (Trudeau et al., 2003). În plus, limfocitele Ț de la șoarecii NOD răspund și împotriva moleculei de proinsulină, secvență incriminata fiind B24-C33 (Chen et al., 2001). Un argument suplimentar pentru susținerea importanței insulinei că autoantigen este reprezentat și de faptul că administrarea de insulină în timpul fazelor „prediabetice” la șoarecii NOD (și posibil și la oameni unde
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
de limfocitele Ț la șoarecii NOD a dus la studii similare la om. Acestea au arătat ca 83% dintre pacienții cu DZ tip 1 recent descoperit prezintă un răspuns de tip proliferativ al limfocitelor Ț CD4(+) împotriva secvenței B9-B23 a moleculei de insulină (Alleva et al., 2001), răspuns care nu apare la subiecți de control similari că vârsta și haplotip HLA. În plus, un studiu efectuat pe 10 subiecți aflați la risc înalt pentru DZ tip 1 a arătat că la
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
plus, un studiu efectuat pe 10 subiecți aflați la risc înalt pentru DZ tip 1 a arătat că la mai mult de jumătate dintre acestia limfocitele Ț CD4(+) răspund împotriva regiunii B24-C36 de la joncțiunea lanțului B cu peptidul C din moleculă de proinsulină (Rudy et al., 1995). Mai mult, limfocitele Ț izolate din nodulii limfatici pancreatici ai pacienților cu DZ tip 1 recunosc un epitop al insulinei (Kent et al., 2005). Date și mai recente (Toma et al., 2005) au arătat
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
izolate de la pacienți cu DZ tip 1 împotriva unor epitopi ai proinsulinei. De altfel este interesant de remarcat că la subiecții aflați la risc pentru DZ tip 1 au fost descrise niveluri circulante crescute de proinsulină, eliberarea excesivă a acestei molecule (obișnuit intracelulare) putând facilita apariția unui răspuns autoimun îndreptat împotriva ei. A fost dovedită și existența reactivității unor limfocite Ț citotoxice CD8(+) împotriva unor epitopi ai insulinei/proinsulinei atât la șoarecii NOD (secvențele recunoscute fiind B15-B23 și B24-C36) (Lieberman și
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
Este interesant de notat că la pacienții cu DZ tip 1 nou depistat au fost identificați și autoanticorpi îndreptați împotriva proinsulinei, anticorpi care însă nu reacționează încrucișat și cu insulină, sugerând că reactivitatea lor este îndreptată împotriva peptidului C din moleculă de proinsulină (Kuglin et al., 1988). Acest lucru este susținut și de existență reactivității limfocitelor Ț CD4(+) împotriva unor epitopi din structura proinsulinei (care include și secvențe ale peptidului C) atât la șoarecii NOD, cât și la pacienții cu DZ
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
greutate de 65 000 Da, codificata de o genă de pe cromozomul 3) și GAD-67 (greutate de 67 000 Da, codificata de o genă de pe cromozomul 10) (Leslie et al., 1999). Amândouă izoformele GAD sunt sintetizate în citoplasma sub formă de molecule hidrofile. Spre deosebire de GAD67 care rămâne solubil, GAD65 suferă modificări post-transcripționale în urma cărora se ancorează în membrana veziculelor sinaptice ale neuronilor GABA+ sau în membrana veziculelor secretorii din celulele β (Blu et al., 1992). GAD este prezentă în celulele ?, în
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
Atkinson et al., 1994) și 247-266 (Herman et al., 1999) care prezintă de altfel importante omologii structurale cu secvențele corespunzătoare care sunt ținte ale autoimunității la șoarecii NOD (Lieberman și DiLorenzo, 2003). Aceste date sunt concordante cu observația că atât moleculă HLA-DQ8 umană cât și moleculă I-Ag7 murina pot lega epitopul 206-220 al GAD65 (Wucherpfennig, 2001). Există un singur studiu la om care a arătat și existența unui răspuns imun al limfocitelor Ț CD8(+) îndreptat împotriva unui epitop GAD. Astfel, la
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
247-266 (Herman et al., 1999) care prezintă de altfel importante omologii structurale cu secvențele corespunzătoare care sunt ținte ale autoimunității la șoarecii NOD (Lieberman și DiLorenzo, 2003). Aceste date sunt concordante cu observația că atât moleculă HLA-DQ8 umană cât și moleculă I-Ag7 murina pot lega epitopul 206-220 al GAD65 (Wucherpfennig, 2001). Există un singur studiu la om care a arătat și existența unui răspuns imun al limfocitelor Ț CD8(+) îndreptat împotriva unui epitop GAD. Astfel, la doi pacienți cu DZ tip
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
la om care a arătat și existența unui răspuns imun al limfocitelor Ț CD8(+) îndreptat împotriva unui epitop GAD. Astfel, la doi pacienți cu DZ tip 1 nou depistat și la o rudă de gradul 1 s-a arătat că moleculă HLA-A2 poate lega un epitop GAD65, generând proliferarea unor limfocite Ț citotoxice, fenomen care nu este întâlnit la subiecții de control (Panina-Bordignon et al., 1995). În ceea ce privește mecanismul prin care GAD ar fi implicat în generarea autoimunității anti-β-celulare, datele actuale nu
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
un polipeptid p2C sintetic s-a demonstrat posibilitatea unei reactivități încrucișate (Hou et al., 1994). De asemenea, s-a demonstrat că fragmentul din p2C omolog GAD-65 și care este bine conservat în grupul de enterovirusuri Coxsackie B4-like se leagă de moleculă HLA DR3, secvență implicată fiind PEVKEK (Vreugdenhil et al., 1998). De altfel, atât moleculă GAD-65 care conține secvență PEVKEK cât și proteină virală p2C se leagă de moleculele HLA-DR3. Mai mult chiar, cele două proteine, după legarea de moleculă HLA
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
1994). De asemenea, s-a demonstrat că fragmentul din p2C omolog GAD-65 și care este bine conservat în grupul de enterovirusuri Coxsackie B4-like se leagă de moleculă HLA DR3, secvență implicată fiind PEVKEK (Vreugdenhil et al., 1998). De altfel, atât moleculă GAD-65 care conține secvență PEVKEK cât și proteină virală p2C se leagă de moleculele HLA-DR3. Mai mult chiar, cele două proteine, după legarea de moleculă HLA, par să ocupe aceiași poziție în pungă de legare a antigenului (Vreugdenhil et al
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
este bine conservat în grupul de enterovirusuri Coxsackie B4-like se leagă de moleculă HLA DR3, secvență implicată fiind PEVKEK (Vreugdenhil et al., 1998). De altfel, atât moleculă GAD-65 care conține secvență PEVKEK cât și proteină virală p2C se leagă de moleculele HLA-DR3. Mai mult chiar, cele două proteine, după legarea de moleculă HLA, par să ocupe aceiași poziție în pungă de legare a antigenului (Vreugdenhil et al., 1998) ceea ce este o condiție importantă pentru posibilitatea declanșării unei reactivități încrucișate a limfocitelor
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
de moleculă HLA DR3, secvență implicată fiind PEVKEK (Vreugdenhil et al., 1998). De altfel, atât moleculă GAD-65 care conține secvență PEVKEK cât și proteină virală p2C se leagă de moleculele HLA-DR3. Mai mult chiar, cele două proteine, după legarea de moleculă HLA, par să ocupe aceiași poziție în pungă de legare a antigenului (Vreugdenhil et al., 1998) ceea ce este o condiție importantă pentru posibilitatea declanșării unei reactivități încrucișate a limfocitelor Ț. Aceste date susțin ipoteza mimetismului molecular că un mecanism implicat
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
Xie et al., 1997). Primele studii au mai indicat că serul pacienților cu DZ tip 1 reacționează cu o altă proteină, denumită inițial ICĂ-512. Ulterior, ICĂ-512 s-a dovedit a fi un fragment de 525 aminoacizi rezultat în urmă clivării moleculei IA-2 (Rabin et al., 1994). Este interesant de notat că regiunile antigenice ale IA-2 care reacționează cu autoanticorpii (descrise mai sus) aparțin domeniului intracelular al proteinei. Există și alte proteine aparținând familiei Tirozin-Fosfatazelor care reacționează cu autoanticorpi din serul pacienților
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
autoanticorpi din serul pacienților cu DZ tip 1. Este vorba pe de o parte de o proteină din membrana granulelor secretorii insulinice izolată din celule de insulinom de la șobolan și care a primit numele de Phogrin (Pietropaolo et al., 1999). Moleculă Phogrin are omologie structurală înaltă cu IA-2 (40% identitate și 57,1% similaritate în ceea ce privește secvență aminoacidică). Mai recent a fost izolată o nouă moleculă din familia PTP și care a fost codificata IA-2?. Proteină IA-2? s-a dovedit a fi
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
celule de insulinom de la șobolan și care a primit numele de Phogrin (Pietropaolo et al., 1999). Moleculă Phogrin are omologie structurală înaltă cu IA-2 (40% identitate și 57,1% similaritate în ceea ce privește secvență aminoacidică). Mai recent a fost izolată o nouă moleculă din familia PTP și care a fost codificata IA-2?. Proteină IA-2? s-a dovedit a fi și ea unul din autoantigenele insulare majore (Notkins et al., 1997). Ea prezintă, de asemenea, similitudini în ceea ce privește secvență aminoacidică cu IA-2, în special în ceea ce privește
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
au fost confirmate ulterior, arătându-se că limfocitele Ț din sângele subiecților cu DZ tip 1 pot reacționa cu antigene IA-2 (Ellis et al., 1998). Un alt studiu a identificat fragmentele peptidice rezultate din procesarea proteinei IA-2 și prezentate de către moleculele HLA DR4 la nivelul celulelor prezentatoare de antigen (Peakman et al., 1999). Cinci dintre cele 6 fragmente peptidice astfel identificate s-au dovedit capabile să inducă proliferarea limfocitelor Ț de la pacienții cu DZ nou descoperit purtători ai antigenului HLA DR4
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
805-820, care de altfel prezintă o similaritate importantă cu VP7, o proteină antigenica importantă din structura rotavirusurilor umane (Honeyman et al., 1998). În ceea ce privește implicarea limfocitelor Ț citotoxice CD8(+), există un raport privind unele peptide IA-2 care pot fi prezentate de către moleculă HLA-A2 și care pot determina proliferarea limfocitelor Ț citotoxice la rudele de gradul 1 ale pacienților cu DZ tip 1 (Takahashi et al., 2001). Anticorpii anti IA-2 (IA-2A - IA-2 Autoantibodies) sunt îndreptați împotriva tirozin-fosfatazei (incluzând fragmentul de 40 kD și
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
tiroidă și rinichi (Lieberman și DiLorenzo, 2003). Autoanticorpi anti- ICA69 au putut fi evidențiați la 43% dintre rudele de gradul 1 ale pacienților DZ tip 1, care au progresat și ele către diabet clinic manifest, fiind mai frecvent asociați cu moleculele HLA DR3 (Pietropaolo et al., 1997). Un alt studiu a arătat că până la 30% dintre pacienții DZ tip 1 nou descoperiți prezintă anticorpi circulanți anti ICA69 (Roep et al., 1996). Date foarte recente (Lieberman et al., 2003) identifica un alt
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
induce modificări endoteliale cu stimularea dezvoltării anevrismelor [9]. Apoptoza celulelor musculare netede din peretele aortic ar putea fi implicată în apariția anevrismului aortic [10]. Rolul trombului intramural este investigat, de asemenea, datorită modificarilor hipoxice produse asupra peretelui aortic [11]. Creșterea moleculelor de tip ICAM 1 ar duce de asemenea la facilitarea treceri, celulelor inflamatorii în peretele aortic și la stimularea activității enzimatice [9]. Afectarea structurii peretelui arterial duce la creștrea stresului pulsatil cu apariția dilatării aortei și formarea anevrismului. Odată acesta
Tratat de chirurgie vol. VII by VICTOR RAICEA () [Corola-publishinghouse/Science/92078_a_92573]
-
evaluată prin dozarea HbA1c de o mare importanță pare a fi amplitudinea excursiilor glicemice, corelată pozitiv cu riscul de deces. Hipoglicemiile predispun la traumatisme, infarct miocardic, aritmii, iar hiperglicemiile induc modificari importante în procesul de coagulare/fibrinoliză, disfuncție endotelială, activarea moleculelor de adeziune circulante, anormalități ale intervalului QTc. Toate acestea contribuie la apariția unui risc cardiovascular suplimentar la acești pacienți, manifestat în special în perioada postprandială (8). Studiul efectuat de Haffner și publicat în 1998, arată că mortalitatea pacienților cu diabet
Tratat de diabet Paulescu by Sorin Ioacără, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92253_a_92748]
-
constatat că vasodilatația produsă prin administrarea de acetilcolină este dependentă de un mediator produs de către celulele endoteliale, mediator care a primit numele de Endothelial Derived Relaxing Factor (EDRF) - „factorul relaxant derivat din endoteliu“. Ulterior s-a identificat EDRF ca fiind molecula de oxid nitric (NO) (44,70). Pion important în complicatul „sistem oxidativ“, studiul rolului biochimic/biologic al NO a căpătat o mare amploare. George Palade, unul din pionierii „endoteliologiei“, cu numeroase lucrări publicate în domeniu încă din anii 60 (68
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
bazală sau membrana bazală (legături în plan transversal). Lamina bazală (membrana bazală) și matricea extracelulară sunt alcătuite din țesut conjunctiv fibroelastic (bogat în colagen de tip IV și V, nu și de tip I și III), precum și de alte variate molecule proteice (fibronectină, laminină, integrină ?1 etc.). Aceste proteine sunt produse de endoteliu sau, în funcție de organ, de alte tipuri de celule „ajutătoare”, precum pericitele în retină, podocitele în rinichi și celulele Schwam în neuroni. Aceste celule fac parte din familia „celulelor
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
aparținând celor două celule adiacente. Aceste semicanale sunt formate prin asocierea a 6 subunități identice numite conexine (Cx), care fac parte integrantă din proteinele membranare. Alterarea expresiei genelor Cx conduce la tulburări în sistemul de comunicare intercelulară (trecerea ionilor, a moleculelor mici, precum ATP, NADP, inozitol trifosfat etc.). Comunicarea prin joncțiuni este reglată prin mecanisme „de poartă” (60). Prin joncțiunile „gap“ un semnal poate fi transmis către celulele din jur la distanțe mari, așa cum este cazul pentru celulele endoteliale alungite pe
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
de o disfuncție endotelială marcată, buna lor exprimare endotelială, inclusiv cea indusă terapeutic (32) activează proprietățile anticoagulante și antitrombogene ale endoteliului vascular. În fine, fața plasmaleală a celulelor endoteliale au capacitatea de reacționa la factori de agresiune prin exprimarea unor molecule de tip selectină sau integrine, care mediază interacțiunea cu monocitele sau trombocitele. 3. Funcțiile endoteliului 3.1. Funcția de transport. În 1966 Lord Florey enunța (cu un tipic umor britanic) următorul adevăr: „Celulele endoteliale sunt mai mult decât un strat
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]