8,529 matches
-
de altă natură nu s-ar putea vindeca. În acest proces, celulele endoteliale se generează prin replicarea celulelor existente. Una din funcțiile principale a endoteliului este aceea de a asigura o permeabilitate vasculară „selectivă”. Prin ea trec bidirecțional numai anumite molecule, având anumite dimensiuni, iar pentru proteine, o anumită „sarcină electrică” (68, 69, 74, 75, 86, 87). În acest sens, Palade a descris cu mulți ani în urmă structura „mozaicată” a endoteliului vascular, alcătuit din microdomenii distincte, cu diferențe mari în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
sarcinilor anionice pe veziculele plasmalemale, face posibil transportul proteinelor plasmatice (care posedă și ele sarcini anionice), fie pe calea „porilor”, a „canalelor”, a „veziculelor” sau prin regiunea joncțiunilor intercelulare. Diametrul de deschidere a diafragmei canalelor transendoteliale (20-30 nm), limitează transportul moleculelor de mărime mai mare. Rezultă că moleculele și macromoleculele plasmatice sunt selectate activ de endoteliul vascular în funcție de mărime, sarcină electrică, compoziție chimică și apoi transportați fie în celulă (endocitoză) ori prin celulă (transcitoză). Ultimul proces poate fi sau nu mediat
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
transportul proteinelor plasmatice (care posedă și ele sarcini anionice), fie pe calea „porilor”, a „canalelor”, a „veziculelor” sau prin regiunea joncțiunilor intercelulare. Diametrul de deschidere a diafragmei canalelor transendoteliale (20-30 nm), limitează transportul moleculelor de mărime mai mare. Rezultă că moleculele și macromoleculele plasmatice sunt selectate activ de endoteliul vascular în funcție de mărime, sarcină electrică, compoziție chimică și apoi transportați fie în celulă (endocitoză) ori prin celulă (transcitoză). Ultimul proces poate fi sau nu mediat de receptori specifici. În unele țesuturi celulele
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
solvenții hidrofili cu o rază < 30 Å pot difuza fie pe căi transendoteliale, fie pe căi paracelulare (intercelulare). Transportul insulinei (considerat de unii autori ca potențial mecanism de insulinorezistență periferică) se face, totuși, prin difuziune pasivă așa cum o fac toate moleculele de mărime comparabilă. De altfel, la șoarecii knockout pentru receptorii insulinici, transportul transendoteliale al insulinei nu este modificat (96). Captarea insulinei și apoi transportul ei prin celula endotelială (transcitoza) se face la nivelul invaginațiilor membranei numite caveole (79) unde sunt
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
peptidică, a căror rol este indicat în tabelul 2. 3.3.1 Oxidul Nitric După cum menționam înainte, în 1987, Palmer și col. (70) au identificat factorul de relaxare vasculară derivat din endoteliu (EDRF) ca fiind una din cele mai mici molecule bioactive: monoxidul de azot (sau oxidul nitric - NO). NO este sintetizat pornind de la atomul de azot furnizat de L-Arginină în cursul conversiei sale la L-citrulină (78). În celulele endoteliale, această reacție este mediată de izoforma specifică endotelială (tip III
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
și agregabilitate plachetară. De asemenea, NO endotelial are rol, după cum vom arăta mai târziu, în reglarea expresiei unor diferite gene cu rol în procesul aterosclerotic. În plus, NO scade permeabilitatea vasculară la particulele de LDL și scade rata oxidării acestor molecule. În sfârșit, NO inhibă proliferarea fibrelor musculare netede vasculare (10). Prin toate cele de mai sus, NO poate fi considerată ca fiind o moleculă antiaterogenă (16). Reactivitatea mare a NO îi conferă calitatea/defectul de „sabie cu două tăișuri” (72
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
aterosclerotic. În plus, NO scade permeabilitatea vasculară la particulele de LDL și scade rata oxidării acestor molecule. În sfârșit, NO inhibă proliferarea fibrelor musculare netede vasculare (10). Prin toate cele de mai sus, NO poate fi considerată ca fiind o moleculă antiaterogenă (16). Reactivitatea mare a NO îi conferă calitatea/defectul de „sabie cu două tăișuri” (72). Sintetizat în cantități adecvate de către celulele endoteliale, neuroni sau macrofage, NO contribuie, printre altele, la reglarea presiunii arteriale, la comunicarea interneuronală, la apărarea imună
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
cu contracția miocardică), tensiunea scăzută a oxigenului arterial, și alții. Dintre toți acești factori, hipoxia este frecvent întâlnită în diferite condiții. După cum se știe, celulele endoteliale, ca și alte celule eucariote, depind de metabolismul aerob, desfășurat în mitocondrii, furnizor de molecule de ATP, produse preferențial prin arderea glucozei în ciclul Krebs. Hipoxia poate conduce la disfuncție endotelială prin vasoconstricția prelungită determinată de producerea excesivă de endotelină 1, de creșterea expresiei genei enzimei de conversie a angiotensinogenului, de scăderea producției de NO
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
endotelială prin vasoconstricția prelungită determinată de producerea excesivă de endotelină 1, de creșterea expresiei genei enzimei de conversie a angiotensinogenului, de scăderea producției de NO, de alterarea sistemului intracelular de semnalizare dependent de AMPc și GMPc precum și de inducerea expresiei moleculelor de adeziune leucocitară (99). Reacția proinflamatorie este indusă de răspunsul citokinic (secretor) al celulelor endoteliale prin producerea de IL1, IL6, IL8 și TNF?. Producția acestora poate fi mediată de generarea excesivă a speciilor reactive de oxigen. Acestea pot activa factorii
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
a chemokinelor (proteine implicate în răspunsul inflamator), a metaloproteinazelor (importante în metabolismul normal al matricei extracelulare), a genelor care transcriu enzimele antioxidante precum și a unor proteine antiapoptotice. De asemenea, NO scade expresia MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Protein 1) precum și a unor molecule de adeziune cum ar fi P-Selectina, Vascular Cell Adhesion Molecule-1 (VCAM-1) și Intercellular Adhesion Molecule-1 (ICAM-1). Importantă pentru disfuncția endotelială este relația dintre speciile reactive de oxigen și oxidul nitric. Una dintre consecințele importante ale creșterii producției de anion superoxid
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
Reacția dintre superoxid și NO conduce la formarea de peroxinitrit. O producție „normală” de specii reactive de oxigen reprezintă un stimul fiziologic pentru multe procese endoteliale. În schimb, excesul lor, stimulează o serie de gene sensibile la starea redox precum moleculele de adeziune intercelulară și întreg cortegiul de markeri ai disfuncției endoteliale despre care vom vorbi pe parcurs. Altă consecință importantă a producției excesive de specii reactive de oxigen este modificarea funcției metalo-proteinazelor, care, după cum am menționat, sunt enzime importante în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
datorează superpozabilității multora dintre factorii de risc vasculari prezenți în cele două condiții. Amploarea tulburărilor vasculare din diabetul zaharat face ca la acești pacienți procesul să se instaleze mai rapid și să fie mai diseminat. După cum vom vedea, creșterea producției moleculelor de adeziune (pentru leucocite și trombocite), creșterea permeabilității endoteliale, creșterea oxidării LDL, creșterea producției de citokine, creșterea producției de radicali liberi și proliferarea mușchiului neted vascular sunt procese regăsite deopotrivă la diabetici și la ateroscleroticii nediabetici, sau la care tulburările
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
constatat că grosimea intimă/medie a carotidei (eventual, a arterei femurale) este semnificativ mai mare la diabetici (0,82 mm) vs. nediabetici la persoane de aceeași vârstă și sex (0,66 mm) (33). 4.2.4 Markerii biochimici proinflamatori includ moleculele solubile de adeziune celulară (sICAM 1 - Intercellular Adhesion Molecule, sVCAM 1 - Vascular Cell Adhesion Molecule și sPECAM 1 - Platelet Endothelial Cell Adhesion Molecule), selectinele (E, P și L Selectinele) și integrinele beta 2 (CD11/CD18), proteina C reactivă, factorul von
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
arterei femurale) este semnificativ mai mare la diabetici (0,82 mm) vs. nediabetici la persoane de aceeași vârstă și sex (0,66 mm) (33). 4.2.4 Markerii biochimici proinflamatori includ moleculele solubile de adeziune celulară (sICAM 1 - Intercellular Adhesion Molecule, sVCAM 1 - Vascular Cell Adhesion Molecule și sPECAM 1 - Platelet Endothelial Cell Adhesion Molecule), selectinele (E, P și L Selectinele) și integrinele beta 2 (CD11/CD18), proteina C reactivă, factorul von Wilebrandt și activatorul plasminogenului tisular. Aceste molecule fac parte
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
la diabetici (0,82 mm) vs. nediabetici la persoane de aceeași vârstă și sex (0,66 mm) (33). 4.2.4 Markerii biochimici proinflamatori includ moleculele solubile de adeziune celulară (sICAM 1 - Intercellular Adhesion Molecule, sVCAM 1 - Vascular Cell Adhesion Molecule și sPECAM 1 - Platelet Endothelial Cell Adhesion Molecule), selectinele (E, P și L Selectinele) și integrinele beta 2 (CD11/CD18), proteina C reactivă, factorul von Wilebrandt și activatorul plasminogenului tisular. Aceste molecule fac parte din markerii disfuncției endoteliale a căror
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
persoane de aceeași vârstă și sex (0,66 mm) (33). 4.2.4 Markerii biochimici proinflamatori includ moleculele solubile de adeziune celulară (sICAM 1 - Intercellular Adhesion Molecule, sVCAM 1 - Vascular Cell Adhesion Molecule și sPECAM 1 - Platelet Endothelial Cell Adhesion Molecule), selectinele (E, P și L Selectinele) și integrinele beta 2 (CD11/CD18), proteina C reactivă, factorul von Wilebrandt și activatorul plasminogenului tisular. Aceste molecule fac parte din markerii disfuncției endoteliale a căror valoare diagnostică urmează a fi stabilită ulterior (36
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
Intercellular Adhesion Molecule, sVCAM 1 - Vascular Cell Adhesion Molecule și sPECAM 1 - Platelet Endothelial Cell Adhesion Molecule), selectinele (E, P și L Selectinele) și integrinele beta 2 (CD11/CD18), proteina C reactivă, factorul von Wilebrandt și activatorul plasminogenului tisular. Aceste molecule fac parte din markerii disfuncției endoteliale a căror valoare diagnostică urmează a fi stabilită ulterior (36, 76, 95). Proteina C reactivă, produsă în ficat pare a fi stimulată de interleukina 6 produsă în special de țesutul adipos (27). Dintre moleculele
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
molecule fac parte din markerii disfuncției endoteliale a căror valoare diagnostică urmează a fi stabilită ulterior (36, 76, 95). Proteina C reactivă, produsă în ficat pare a fi stimulată de interleukina 6 produsă în special de țesutul adipos (27). Dintre moleculele menționate, de un interes crescând se dovedește a fi Proteina C reactivă (greutate moleculară de 120 kDa, concentrație plasmatică de circa 1-2 mg/dl pentru valorile determinate prin metode înalt sensibile) care exprimă reacția inflamatorie ce însoțește disfuncția endotelială. O
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
al glucozei pe calea glicolitică cu sinteză crescută de DAG (54). Creșterea cantității de DAG a fost descrisă atât în celulele endoteliale cât și în celulele musculare netede vasculare, ducând la creșterea activității PKC. Atât DAG cât și PKC sunt molecule importante de semnalizare intracelulară, participând printre altele la creșterea sintezei unor eicosanoizi, ET-1 și anion superoxid, scăderea producției de NO și modularea contracției fibrelor musculare netede (19). În plus s-a arătat că inhibarea PKC duce la ameliorarea disfuncției endoteliale
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
endoteliale din diabetul zaharat par a mai concura și alte mecanisme, mai importante fiind (14): 1) Starea protrombotică/antifibrinolitică; 2) Anomalii ale metabolismului acidului arahidonic cu acumulare de eicosanoizi vasoconstrictori; 3) Intervenția TNF?; 4) Hiperexpresia unor factori de creștere și molecule de adeziune; 5) Intervenția adiponectinei, rezistinei și a altor hormoni adipocitari etc. 4.4 Tratamentul disfuncției endoteliale 4.4.1 Principii de tratament Este evident că, din moment ce hiperglicemia reprezintă principalul factor etiologic al disfuncției endoteliale din DZ, controlul metabolic riguros
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
date privind efectul benefic direct al tratamentului cu fibrați în ameliorarea funcției endoteliale, în special prin interferarea unor multiple mecanisme inflamatorii caracteristice procesului aterosclerotic. Aceste efecte includ inhibarea căii de semnalizare mediată de NF?B cu reducerea consecutivă a producției de molecule de adeziune (VCAM1, ICAM1); inhibiția expresiei IL-1? la nivelul celulelor musculare netede vasculare; scăderea nivelului plasmatic de IL-6 și Proteină C Reactivă precum și inhibarea producției de endotelină 1 (29).
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
01.2010) „Poporul meu” Oamenii politici, jurnaliștii, analiștii sociali apelează adesea la formule generalizatoare precum „poporul român”, „românii”, oamenii muncii, sindicaliștii - sintagme sau cuvinte care evocă o masă omogenă, gândind și simțind la unison; o pastă adesea amorfă, În care moleculele s-au contaminat și reacționează ca un Întreg. O magmă fără istorie, ignorând diferențele inițiale de construcție și parcursul personalizat, evocând ideea de sistem. Unii oameni politici vizionari nu pierd nici un prilej să Îndemne poporul la uitarea trecutului care seamănă
Psihologia servituţii voluntare by Adrian Neculau () [Corola-publishinghouse/Science/854_a_1579]
-
ale fiecărei celule. Mitocondria (figura 1) prezintă două membrane cu structură de bistrat lipidic: una externă, netedă și un internă. Membrana externă mitocondrială prezintă ca elemente particulare niște proteine cu funcție de pori nespecifici, numite porine. Ele permit difuziunea liberă a moleculelor cu dimensiuni de până la 10 kD, inclusiv a apei. Membrana internă mitocondrială este mai bogată în proteine decât cea externă și prezintă niște invaginații numite criste. Numărul cristelor mitocondriale se corelează cu activitatea metabolică a unei anumite celule: cu cât
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
și a majorității substratelor energetice celulare. Matricea mitocondrială conține de asemenea și un material genetic propriu (ADN, ARN, ribozomi mitocondriali) care permite autoreplicarea și sinteza majorității proteinelor mitocondriale. Semnificația DNA-ului mitocondrial este neclară, întrucât cea mai mare parte a moleculelor proteice mitocondriale (structurale sau funcționale) sunt controlate de DNA-ul nuclear. In plus, chiar și transcrierea DNA-ului mitocondrial se află (cel puțin în parte) sub controlul nuclear. Intrucât lanțul respirator mitocondrial reprezintă principala sursă de radicali liberi, iar sistemul
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
oxigenului (în condiții de relativă anaerobioză sau în țesuturi care nu dispun de echipamentul enzimatic necesar metabolizării aerobe a piruvatului). Lactatul intră în ciclul Cori (a se vedea și la metabolismul muscular și hepatocitar). Șuntul glicerofosfatului permite sinteza a două molecule de ATP dintr-o moleculă de NADH supusă oxidării și este întotdeauna unidirecțional, decurgând spre lanțul respirator. O altă modalitate de acces a NADH în mitocondrie este „șuntul malat-aspartat” care presupune mai multe etape (figura 3): - oxidarea NADH sub acțiunea
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]