1,162 matches
-
în mitoză și meioză. Ele intervin în procesul de separare al cromozomilor iar anomaliile centromerice se însoțesc de aneuploidii. Telomerele, prezentând o importanță deosebită pentru viața și devenirea celulelor, constituie subiectul capitolului care urmează. 3.1.6. Telomerele și boala neoplazică Deși descoperite și numite astfel între 1938 și 1941, aceste capete ale cromozomilor au intrat în atenția geneticienilor și a oncologilor-moleculariști abia după 1980. Atunci s-a putut demonstra cu claritate rolul lor în menținerea (protecția) cromozomilor, în limitarea duratei
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
o instabilitate genetică periodică, caracterizată prin frecvente cicluri BFB. În final, se produce o achiziție a sistemului de menținere a telomerelor, numeroase capete de clonă celulare perpetuând un cariotip aberant. Aceste celule vor crește rapid, devenind adevărate „capete de pod“ neoplazice (fig. 3-43). Factorii extrinseci fizici (radiațiile) chimici și infecțioși au și ei acțiuni de reglare și adesea de dereglare, mai ales asupra h TERT, componentul catalitic al telomerazei (a se vedea mai departe modul de acțiune al unor oncoproteine virale
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Nobel) și colabo ratorii ei, precizau că telomeraza este practic absentă în celulele somatice normale. O primă concluzie la nivelul anilor ’90 ar fi fost așadar: în celulele normale de la mamifere, nu există o activitate telomerazică, în timp ce în celulele transformate neoplazic, această activitate este notabilă și duce la „imortalizare“. În ciuda marelui adevăr conținut de această „dogmă a imortalizării celulare“, s-a văzut ulterior că există totuși o activitate telomerazică (evident, mult scăzută) și în unele celule normale: cele mitotic active, unele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Redăm în continuare câteva dintre aceste strategii: a) scoaterea din funcțiune a frânelor multiplicării celulare; b) folosirea în avantajul virusurilor oncogene a „terenului“ viciat al materialului ereditar al celulei agresate (polimorfismul p.53 ca factor predispozant al imortalizării de tip neoplazic); c) interferența cu procesul apoptotic. Încă din anii ’90, au apărut lucrări care dovedeau că atât in vivo cât și in vitro, anumite proteine virale anihilează efectul supresor al proteinelor celulare. Metaforic, atacul proteinelor virale poate fi asemănat cu acela
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
fie a celulelor normale neinfectate cu virusul Papillomatos, (HPV) fie a celor deja infectate cu virusul Papillomatos „de mare risc oncogen“ (HPV-HR, produce prin ea însăși evenimente mutagene și rearanjamente ale genelor care sunt implicate în multiplicarea celulară. B. Proprietățile neoplazice ale mtrII și mtrIII pot contribui de asemenea la alterarea mecanismelor de multiplicare. Aici a fost semnalată o „enigmă“. Deși s-a stabilit că virusul herpetic de tip 2 nu induce el însuși cancerul de col uterin, s-a remarcat
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Bax (T. Grimm și colab., 2005). Evident, toate aceste acțiuni exercitate de proteinele codificate de genele latente ale EBV favorizează inițierea și desfășurarea ulterioară a procesului carcinogenetic cu etiologie EBV. HHV-8 a fost etiologic implicat într-o serie de afecțiuni neoplazice mai cunoscute (sarcom Kaposi, respectiv KS) sau mai rare, precum boala Castelman: MCD (Multicentric Castelman’s Disease), ori limfomul PEL (Primary Effusion Lymphomas). Cercetările lui Patrick S. Moore de la Universitatea din Pittsburgh au putut dovedi că expresia genelor virale HHV-8
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ceea ce numim variabilitatea organismelor. Câștigarea antibiorezistenței sau a rezistenței față de atacul bacteriofagilor (în cazul fenomenului de lizogenie) este pentru unele specii de bacterii un important avantaj selectiv. Același fenomen îl întâlnim și în cazul câștigării de către unele clone de celule neoplazice a unei rezistențe față de anumite medicamente citostatice (mutații în avantajul celulei canceroase). Alterațiile tranzitorii din structura ADN care acompaniază reproducerea celulară și modificările permanente din structura genelor antigen-receptor din limfocitele B și T, pot fi adesea benefice pentru organismul purtător
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
mai producă în celulele canceroase. Lovind APE 1 din aceste celule cu inhibitori de tipul LUCANTHONE (Marj R.), s-ar putea obține o inhibare a multiplicării unor clone cancerizate care au supraviețuit tratamentului chimioterapeutic, inductor de leziuni ADN. Astfel, celulele neoplazice ar fi împinse la „sinucidere“ prin apoptoză. Premiză: Pentru ca ligatura să se poată face, ruptura de catenă ADN trebuie să aibă un grup hidroxil la capătul său 3' și un fosfat la capătul 5'. La om, polinucleotid-zinaza-fosfataza (PNKP) promovează formarea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
completarea breșei cu nucleotidele adecvate, este făcută de către ADN polimeraza δ/ε, PCNA, factorul RFC și endonucleaza FEN1. l Polimeraza δ, enzimă pusă ab initio în evidență în măduva osoasă de iepure și în timusul de vițel, ulterior în celulele neoplazice de cultură He La. Respectiva enzimă nu are o activitate polimerazică decât în prezența proteinei PCNA. Rolul ei este de a cataliza, în sinergism cu polimeraza ε, replicarea ambelor catene ale ADN. Polimeraza ε, enzimă de 170 Kda la om
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
toate acestea, nu putem neglija faptul că descoperirea și a implicării unor virusuri oncogene în declanșarea unor asemenea maladii este posibilă în viitorul apropiat, după cum nu este de neglijat o realitate ce prinde contur pe zi ce trece. Anumite boli neoplazice virale, îndeosebi cele produse de virusuri epiteliotrope (Papilloma, Herpes ș.a.) sunt rezultatul conlucrării patogene între un teren susceptibil și acțiuni agresive conjugate: factori fizico-chimici și infecțioși. În general, bolile asociate diferitelor sisteme de reparare ale ADN se datorează unor alterări
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
TP 53. Cum se știe, gena TP 53 este o genă tumoral-supresoare, care controlează calitatea ADN și contribuie la blocarea ciclului celular, în cazul unor defecțiuni ale acestuia. Inactivarea genei TP 53 este urmată de o multiplicare aberantă, de tip neoplazic. l Ataxia-telangiectazia (sinonime: A-T disease, Boder-Sedgwick syn drome ori Louis-Bar syndrome) este și ea o boală genetică rară cu transmisibilitate autosomal recesivă, care apare la copiii de vârstă fragedă. Ataxia este urmarea afectării cerebelului (degenerări neuronale țintite asupra centrului
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
dreptul să se multiplice. Reiese astfel că homeostazia celulară și în final toate echilibrele de acest fel din organism, sunt întreținute de „jocul“ dintre factorii proapoptotici și cei antiapoptotici. Așa se face că în cei cu supraviețuire celulară (normală sau neoplazică) factorii inițiatori, căile de transmitere și efectorii apoptozei vor fi inactivi sau blocați, în timp ce în cursul desfășurării apoptozei, factorii de supraviețuire, căile și efectorii menținerii viului vor fi absenți sau inactivați prin dezasamblare. O privire asupra desfășurării dinamicii apoptotice se
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
apoptoză (se încetinește biosinteza proteinelor, celula este blocată în faza G1). E de la sine înțeles că mecanismul de acțiune al medicamentelor citostatice (Bleomicina, Doxorubicin, Cisplatin, Citozină, Methotrexat, Vincristina) induc apoptoză, din nefericire nu neapărat electivă (cu adresă exclusivă la celula neoplazică). Unele virusuri (prototip HIV) sunt apoptogene, inducând moartea limfocitelor T helper și T citotoxice, urmată de deficiențe imune majore. Factorii interni inductori de apoptoză sunt mult mai puțin cunoscuți. Reținem în primul rând existența unor defecte de structură ale ADN
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
pentru lucrul Bid, Bim și puma, în vederea realizării concrete a morții celulare. Acestea sunt așa numitele proteine sensibilizatoare noxa, Bad și Bmf. De reținut că toate aceste gene și proteinele codificate de ele sunt profund implicate în boli degenerative și neoplazice (un exemplu, în hepatitele virale B și C). „Execuția“ celulei condamnată la moarte este efectuată de o „cascadă“ de enzime aflate sub controlul unor programe genetice (cele mai vizibile sunt cele efectuate cronologic în cursul creșterii și diferențierii țesuturilor și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
virus. Respectivii FAS mai joacă și alte roluri importante în afară de implicarea lor în celulele infectate viral. De pildă în a) moartea prin apoptoză a limfocitelor T activate, către sfârșitul răspunsului imun, b) în anihilarea prin apoptoză a unora dintre celulele neoplazice (operă efectuată de celulele nK - natural Killer), sau c) în acțiunea de distrucție a celulelor inflamatorii din anumite teritorii precum ochiul.4 l Receptorii pentru TNF (TNF-R1 și TNF-R2) Pornindu-se de la observația lui William B. Coley (1862-1936) după care
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ce desăvârșește procesul apoptotic. Controlul desfășurării procesului apoptotic este genetic; el se face însă prin intermediul unor proteine din familia Bcl 2. Unele dintre aceste proteine sunt proapoptotice (Bax, Bak, Bad, Bid, Bcl, Bcl-xS), altele antiapoptotice (Bcl-XL). În unele dintre maladiile neoplazice, proteinele antiapoptotice permit periculoasa supraviețuire a celulelor canceroase, în care structurile nu mai sunt demolate, iar proteinele care ar trebui să fie dezambalate, persistă ca atare (cazul limfoamelor în care excesul de imunoglobuline nu mai poate fi stăvilit). Activarea programului
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celula va răspunde atacului viral prin activarea acelor gene și proteine care vor împinge celulele afectate spre moartea prin apoptoză. Vorbim, așadar, de o „latență“ impusă de anumite virusuri și, desigur, în unele cazuri, de o imortalizare celulară de tip neoplazic. Un exemplu revelator în acest sens îl constituie acțiunea proteinei oncogene adenovirale e1B19K, dovedită a fi codificată de o regiune E1 aflată în partea stângă a genomului viral 13 (a se vedea și imaginea schematică din fig. 3-55, p. 219
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
terapiilor genice. Astfel, s-a experimentat: a) inserarea în celulele tumorale a unor gene suicidare, sensibile la tratamentul chimioterapic; b) transferul în genomul individului afectat a unor gene supresoare tumorale, care să inhibe acțiunea oncogenelor oprind multiplicarea anarhică a celulelor neoplazice; c) inhibarea activității oncogenelor prin mecanisme antisens. În istoria acestei preocupări se pot reține și unele cercetări românești (a. Muțiu și Daniela Rojanski); d) transferul unor gene responsabile de producerea de citokine stimulatoare a producției de celule imunorefectoare, care să
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
a fenomenelor cancerizării, în general; b) importanța evidențierii transcrierii inverse și a acțiunii reverstranscriptazei; c) semnificația politropismului retrovirusurilor; d) reușita cuantificării infecției cu RSV; e) descoperirea fenomenelor de replicare defectivă și nondefectivă, premiză a înțelegerii relației virus-celulă-gazdă în cazul transformării neoplazice. În cele ce urmează, vom expune pe rând această problematică. A. Descoperirea RSV de către Peyton Rous în 1911 (realizare expusă la pp. 30-34) a constituit „cea mai lungă gestație“ a vreunuia dintre premiile Nobel pentru științe (55 de ani); P.
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de interacțiune dintre acesta și celula gazdă“.5 Astfel, încă din 1911, P. Rous și J. B. Murphy au observat că o picătură din filtratul tumorii instilat în oul embrionar de găină, dă naștere pe membrana corioalantoidă unor mici focare neoplazice bine distincte.6 De aici, la inventarea unei tehnici simple de numărare a respectivelor focare funcție de diluția de „agent filtrabil“ (citește virus), n-a fost decât un pas. În 1950, Renato Dulbecco, (care lucra alături de Max Delbrück în laboratorul acestuia
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ei de către H. Temin 12 (1963) și japonezul H. Hanafusa 13 (1965), care au tras o concluzie ce apărea ciudată în acel timp: există o disociație între fenomenul producerii de noi virioni și cel al destinului celulei infectate: celula devine neoplazică datorită atacului viral, dar ea nu mai produce „virus nou“. Asemenea celule au fost numite 8 Cel care în 1975 a fost distins cu Premiul Nobel alături de D. Baltimore pentru descoperirea revers transcripției. Surprizele au continuat: suprainfectarea unor culturi celulare
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
care a luat avânt abia după 1970. Asemenea explicații au apărut doar când studiindu-se genomul virusului Rous, s-a văzut că genele care edifică procesul de multiplicare virală (Gag, Pol și Env) sunt deosebite de gena care impune transformarea neoplazică (v-Src). Vom detalia aceste aspecte în subcapitolul 5.2.1. Structura virionului și modul de multiplicare al retrovirusurilor: genomul, p. 285. 5.2. Retrovirusurile în primul plan al atenției Era firesc ca retrovirusurile, după ce au oferit cercetătorilor atâtea surprize, răsturnări
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
virală este productivă“), să se plaseze în primul plan al atenției oncovirusologilor. Aceasta cu atât mai mult cu cât s-a văzut că este vorba de o categorie de virusuri larg răspândită în natură, care infectează și adesea provoacă boli neoplazice la un mare număr de animale, inclusiv la om. Printre retrovirusurile izolate de la animale cităm: a) grupul alfaretrovirusuri - leu cozele aviare (LA): virusul leucozei aviare (LLV), v. eritroblastozei aviare (AEV), v. mielo blastozei aviare (AMV), v. sarcomului aviar (Rous, respectiv
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
d) grupul deltaretrovirusuri: v. sarcomului dermic Walleye (SDW) și v. hiperplaziei epidermice (HEW) de la peștii din apele mai reci ale nordului american (Stizostedion vitreum). La om, retrovirusurile cel mai bine cunoscute sunt SIDA / AIDS netumorigenă și HTLV 1 și 2 neoplazice. În afară de aceasta, probele din ce în ce mai sigure ale circulației unor retrovirusuri animale la om, inclusiv prin biopreparate, sunt de natură să ne provoace o justificată îngrijorare. În numeroase laboratoare de pe mapamond a început astfel, după 1970, disecția amănunțită a genomului mai multor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de ARN și mai multe molecule de reverstranscriptază, aflate în interiorul învelișului capsidal. Genomul Retrovirusurile sunt entități de talie mică (7-10 Kb); genomul lor este constituit din două molecule de ARN care conțin întreaga informație pentru: a) multiplicarea lor; b) transformarea neoplazică a celulei pe care o parazitează. De reținut că genele care codifică multiplicarea, respectiv Gag, Pol și Env nu au nici un rol în funcția de transformare canceroasă a celulei victimă. Aceasta este opera unei a patra gene, v-Src. Reținând această
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]