2,387 matches
-
experimentale standardizate. Cercetările lui Mitelman (1986) au identificat și anomalii structural cromozomale singulare în celulele neoplazice, ceea ce sugerează rolul pe care îl joacă modificările cromozomale specifice, în procesul de transformare. De un interes particular sunt rearanjările comune, întâlnite în diferite neoplazii cu origine în diferite tipuri celulare, așa cum sunt 1q 21 - 23; 3p 21 - 25; 8q 21 - 24; 11q 22 - 24 și 22q 11 - 12 și care ar putea avea importanță deosebită în procesul transformării maligne. Rolul lor poate fi amplificat
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și care ar putea avea importanță deosebită în procesul transformării maligne. Rolul lor poate fi amplificat de coincidența sau vecinătatea imediată a situsurilor de localizare a protooncogenelor cu punctele de rupere cromozomală. Rolul instabilității cromozomale ca indicator al riscului pentru neoplazie și în definirea populațiilor umane aflate în risc mare pentru aceste somatoeredopatologii, posibilitățile de utilizare a tehnicilor citogenetice pentru măsuri de diagnostic și prognosticare, precum și pentru monitorizarea terapiei, interrelațiile situsurilor fragile, a situsurilor specifice de formare a markerilor, rolul petelor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
formare a markerilor, rolul petelor fierbinți mutaționale cromozomale asupra cărora se exercită acțiunea agenților clastogeni și efectul localizării protooncogenelor nu sunt pe deplin elucidate, astfel că citogenetica tumorală rămâne un domeniu în plină dezvoltare, fascinant și deosebit de util, pentru monitorizarea neoplaziilor. Activarea protooncogenelor se poate realiza prin variate mecanisme, dintre care, în prezent bine conturate și confirmate sunt: remanierile cromozomale, inserția genomului viral și mutația punctiformă. Remanierile cromozomale, incluzând erori de recombinare, pot determina fracturarea protooncogenelor și/sau fuziuni genice anormale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
incluzând erori de recombinare, pot determina fracturarea protooncogenelor și/sau fuziuni genice anormale. Mitelman și colaboratorii (1991) au identificat în genomul uman peste 150 de puncte de rupere cromozomală, cu specificitate tumorală. Cea mai obișnuită consecință a translocațiilor cromozomale din neoplaziile umane (leucemii și tumori solide) este fuziunea genică. În acest caz, punctele de rupere cromozomală fracturează secvența genelor ambilor cromozomi participanți în translocație, ajungându-se la juxtapoziționarea a câte unei părți din fiecare genă în segmentul cromozomal reunit, ceea ce conduce
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
care codifică pentru o protein-tirozinkinază, în secvența genei bcr, din cromozomul 22. În funcție de punctul de rupere, al genei bcr, se sintetizează proteine himerice alternative BCR-ABLp210 și BCR-ABLp190, caracteristice, leucemiei mielogene cronice (LMC) și, respectiv, leucemiei limfoblastice acute (LLA). Ulterior, în neoplaziile hematopoietice și în tumori solide au fost identificate multe alte proteine fuzionate, generate consecutiv diferitelor translocații cromozomale (tabelul 23.6). Recent, s-a descris o nouă oncogenă de fuziune în care este implicată c-abl. Ea rezultă din translocația t(9
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a translocației sale în locusul genic al catenei grele a imunoglobulinei. Analiza funcțională a dovedit că bcl-2 este la origine o protooncogenă. Ulterior, au fost identificate numeroase alte protooncogene activate prin translocație cromozomală și devenite astfel oncogene celulare, în diferite neoplazii umane. Gena care codifică interleukina-3 este translocată și exprimată anormal în unele leucemii. Se consideră că sistemele enzimatice care mediază recombinarea normală V(D)J, în geneza genelor funcționale pentru catenele imunoglobulinice ar putea crea rearanjamente cromozomale care prefațează transformarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a leucemiei granulocitare. Transformarea blastică este însoțită adesea sau precedată de remanieri cromozomale suplimentare. Transformările cariotipului se fac sistematic, în cadrul unei reale „evoluții cariotipice clonale” (Berger, 1965, 1970; de Grouchy și colab., 1966; Lejeune, Berger, Caille și Turpin, 1965). În neoplazii sunt mai frecvente anomaliile numerice decât cele structural cromozomale (Lawler și Galton, 1966). Hiperdiploidia este în aceste cazuri cea mai frecventă modificare numeric cromozomală. Fazele inițiale ale evoluției cariotipice implică pierderi și duplicări ale diferitelor grupe de cromozomi (Pedersen, 1973
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
genă și o cuplează cu un domeniu de activare sau domeniu de legare a ligandului de la cealaltă genă, participantă în fuziune. Această descoperire a constituit una dintre cele mai strălucitoare și pline de satisfacții etape din întreaga istorie a cercetării neoplaziilor, deoarece s-a putut descifra o fațetă misterioasă a transformării maligne. Cercetările citogenetice și de Genetică moleculară au oferit explicații elegante numeroaselor exemple de fenotipuri clinice ale neoplaziilor. Modificările calitative afectează activitatea normală a produsului genic rezultat în urma remanierii cromozomale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
mai strălucitoare și pline de satisfacții etape din întreaga istorie a cercetării neoplaziilor, deoarece s-a putut descifra o fațetă misterioasă a transformării maligne. Cercetările citogenetice și de Genetică moleculară au oferit explicații elegante numeroaselor exemple de fenotipuri clinice ale neoplaziilor. Modificările calitative afectează activitatea normală a produsului genic rezultat în urma remanierii cromozomale. În modificările cantitative, activitatea unei gene normale cade sub influența promotorului mult mai activ al unei alte gene, așa cum se întâmplă în urma translocației t(8;14), din sindromul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și a rearanjamentelor consecutive în cancerele umane. Zeleznik-Le și colaboratorii (1994) au studiat consecințele fuziunii genice în leucemia mieloidă limfocitară (LML) în care gena MLL fuzionează cu locusul BCR (fig. 25.2). Cea mai obișnuită consecință a translocațiilor cromozomale din neoplaziile umane (leucemii și tumori solide) este fuziunea genică. În acest caz, punctele de rupere cromozomală fracturează genele ambilor cromozomi participanți la translocație și se ajunge la juxtapoziționarea unei părți din fiecare genă în segmentul reunit, ceea ce înseamnă crearea unei gene
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
este exprimată anormal. Analiza funcțională a dovedit că bcl-2 este de fapt o protooncogenă. Ulterior, prin asemenea analize au fost descoperite numeroase alte protooncogene devenite oncogene activate prin translocație cromozomală generatoare de expresie aberantă și gene de fuziune în diferite neoplazii umane (tabelul 25.2). Altfel, nu s-ar fi putut niciodată revela existența unor asemenea gene care, în mod normal, nu sunt transcrise la vârsta adultă a individului uman. Gena care codifică interleukina-3 este translocată și exprimată anormal în unele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
maniera dominant-negativă, pentru a induce schimbări oncogenice sau prin formarea unui dimer inactiv în transcriere sau a unui complex care interferă activ cu alte componente ale aparatului de transcriere. Majoritatea oncogenelor activate sau generate prin rearanjări (în speță translocații) din neoplaziile umane au o structură comună cu domenii asemănătoare de activare. Produșii genelor activate sau create sunt în principal factori de transcriere, cu domenii de activare legate prin domeniile lor, la ADN. Domeniile de legare pot interacționa și cu proteine care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
rândul lor, se leagă la ADN. Acestea includ proteinele bazice helix-loop-helix (bHLH), precum TALI/ SCL în TALL sau c-MYC, activată în limfomul Burkitt (BL). Asocierea genei myc cu translocațiile cromozomului 8, reprezintă un veritabil reper în caracterizarea moleculară a neoplaziei. Deși pentru proteina MYC s-au propus multe funcții, cele mai multe dovezi sugerează rolul său de activator al transcrierii genelor care promovează creșterea. Din păcate, pentru moment, mecanismele prin care gena myc transactivează, precum și identitatea genelor reglate de MYC rămân necunoscute
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
MYC s-au propus multe funcții, cele mai multe dovezi sugerează rolul său de activator al transcrierii genelor care promovează creșterea. Din păcate, pentru moment, mecanismele prin care gena myc transactivează, precum și identitatea genelor reglate de MYC rămân necunoscute. De asemenea, în neoplaziile umane sunt implicate proteine cu homeodomenii precum sunt HOX 11, în T-ALL sau PBXI, care pot fi fuzionate cu E2A, în leucemiile cu celule pre-B, apoi domenii cu cutii perechi, precum PAX3, în rabdomiosarcom, domenii zinc-finger, precum ETO, în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
derivă de la promyelocytic leukemia. Gena fuzionată pml-rara este reținută în cromozomul 15 și codifică sinteza unei proteine fuzionate PML-RARA care are ca efect blocarea diferențierii normale a mielocitelor. Prin tratament cu derivați ai acidului retinoic se asigură remisiunea completă a neoplaziei în 80-90% dintre cazuri. În diferitele limfoproliferări ale celulelor B apar translocații în care sunt implicați cromozomii 1, 2, 4, 5, 8, 10, 11 și 14 și în care sunt translocate segmente cromozomale din cromozomii 8, 11, 14, 18, 19
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
generată prin fuziunea genelor; b) proteine normale structural, dar activate într-un tip celular în care în mod obișnuit ele nu sunt exprimate (exemplu, în cazul T-ALL). Deși activatorii transcrierii se află în centrul multor puncte de rupere din neoplaziile umane, nu se cunoaște modul în care astfel de schimbări în echilibrul componentelor de transcriere disponibile într-o anumită celulă pot să modifice pattern-ul expresiei genice și să genereze susceptibilitate la oncogeneză. Faptul că geneza unor factori himerici de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
anumită celulă pot să modifice pattern-ul expresiei genice și să genereze susceptibilitate la oncogeneză. Faptul că geneza unor factori himerici de transcriere poate promova atât malignizările leucemice, cât și apariția tumorilor solide umane, sugerează că în ambele tipuri de neoplazii sunt funcționale aceleași mecanisme ale transformării maligne. Malignizările acute implică deopotrivă anomalii ale genelor pentru creștere și diviziune celulară, dar și ale genelor pentru diferențiere. Proteina zinc-finger exprimată în leucemia Küppellike promielocitară, desemnată PLZF, represează în mod normal expresia unei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
5). În cazul unei tumori s-a identificat o regiune omogen colorată (HSR) în 9q (fig. 25.7), iar în alte nouă cazuri s-a evidențiat o deleție terminală la nivelul 9p13 (fig. 25.8). Capitolul 26 GENETICA SUSCEPTIBILITĂȚII LA NEOPLAZIA MAMARĂ Neoplazia de sân este copleșitoare din punct de vedere clinic și al incidenței. În prezent, neoplazia de sân este una dintre cele mai comune malignități depistate la femei. Astfel, în țările industrializate în care s-a realizat un screening
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cazul unei tumori s-a identificat o regiune omogen colorată (HSR) în 9q (fig. 25.7), iar în alte nouă cazuri s-a evidențiat o deleție terminală la nivelul 9p13 (fig. 25.8). Capitolul 26 GENETICA SUSCEPTIBILITĂȚII LA NEOPLAZIA MAMARĂ Neoplazia de sân este copleșitoare din punct de vedere clinic și al incidenței. În prezent, neoplazia de sân este una dintre cele mai comune malignități depistate la femei. Astfel, în țările industrializate în care s-a realizat un screening riguros al
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
7), iar în alte nouă cazuri s-a evidențiat o deleție terminală la nivelul 9p13 (fig. 25.8). Capitolul 26 GENETICA SUSCEPTIBILITĂȚII LA NEOPLAZIA MAMARĂ Neoplazia de sân este copleșitoare din punct de vedere clinic și al incidenței. În prezent, neoplazia de sân este una dintre cele mai comune malignități depistate la femei. Astfel, în țările industrializate în care s-a realizat un screening riguros al persoanelor predispuse la boală, s-a constatat că una din zece femei este victima unei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
demonstrează existența unui potențial de transmitere a predispoziției la malignitate, determinat de una sau mai multe gene care au o penetranță semnificativă. În funcție de numărul cazurilor existente în familie, au fost descrise forme familiale și forme sporadice de cancer de sân. Neoplazia de sân cu caracter familial se dezvoltă la o vârstă mult mai tânără, comparativ cu forma sporadică a acestei boli, este bilaterală și se asociază adeseori cu malignitate ovariană, apărută în familia considerată. Analiza de linkage genetic efectuată de către Hall
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
tânără, comparativ cu forma sporadică a acestei boli, este bilaterală și se asociază adeseori cu malignitate ovariană, apărută în familia considerată. Analiza de linkage genetic efectuată de către Hall și colaboratorii (1990), în familii în care existau mai multe cazuri de neoplazie de sân cu debut timpuriu, a prezis localizarea unei gene care conferă susceptibilitate pentru această afecțiune în cromozomul 17 (17q21). Cercetătorii au realizat că această genă nu este p53 (17p13) sau gena neurofibromatozei 1 (17q11). În anul 1994 Miki și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
gene care conferă susceptibilitate pentru această afecțiune în cromozomul 17 (17q21). Cercetătorii au realizat că această genă nu este p53 (17p13) sau gena neurofibromatozei 1 (17q11). În anul 1994 Miki și colaboratorii au identificat o genă importantă pentru susceptibilitatea la neoplazia mamară și ovariană pe care au denumit-o brca1 (Breast cancer 1). Gena brca1 (17q 12-21) are 24 exoni și codifică pentru o proteină multidomeniu care are o secvență de 1863 aminoacizi (fig. 26.1). Cercetările coordonate de către Consorțiul de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
codifică pentru o proteină multidomeniu care are o secvență de 1863 aminoacizi (fig. 26.1). Cercetările coordonate de către Consorțiul de Linkage al Cancerului de Sân (BCLC) au confirmat localizarea genei brca1 și au demonstrat că majoritatea familiilor în care apare neoplazie de sân și ovar prezintă alterări în anumite situsuri ale acestei gene. Cu toate acestea, Rahman și Stratton (1998) au considerat că în determinismul acestor neoplazii sunt implicate mai multe gene, deoarece linkage-ul dintre markerii din brca1 și cancerul de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
au confirmat localizarea genei brca1 și au demonstrat că majoritatea familiilor în care apare neoplazie de sân și ovar prezintă alterări în anumite situsuri ale acestei gene. Cu toate acestea, Rahman și Stratton (1998) au considerat că în determinismul acestor neoplazii sunt implicate mai multe gene, deoarece linkage-ul dintre markerii din brca1 și cancerul de sân poate fi evidențiat doar la aproximativ 45% dintre familiile cu multiple cazuri de neoplazie de sân. Această ipoteză a fost susținută și de analizele de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]