930 matches
-
cardiacă, tromboză cerebrală, arteriopatie periferică) și, într-o mare măsură, neuropatie diabetică sau alte complicații cronice ale bolii. În cele ce urmează ne vom referi la funcția endotelială în general, menționând că multe din verigile patogenetice ale complicațiilor cronice (stresul oxidativ și tulburările lipidice, de exemplu, care vor fi detaliate în alte capitole) își exercită efectele negative prin intermediul endoteliului vascular. Evident, patogenia nefropatiei diabetice și a retinopatiei diabetice sunt strâns legate de alterările vasculare din rinichi sau circulația retiniană. Particularitățile lor
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
mediator produs de către celulele endoteliale, mediator care a primit numele de Endothelial Derived Relaxing Factor (EDRF) - „factorul relaxant derivat din endoteliu“. Ulterior s-a identificat EDRF ca fiind molecula de oxid nitric (NO) (44,70). Pion important în complicatul „sistem oxidativ“, studiul rolului biochimic/biologic al NO a căpătat o mare amploare. George Palade, unul din pionierii „endoteliologiei“, cu numeroase lucrări publicate în domeniu încă din anii 60 (68, 69), anticipa revirimentul acestui capitol de biologie celulară astfel: “Dată fiind importanța
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
se întâmplă în celulele insulinodependente clasice (mușchi, adipocite) unde internalizarea complexului insulină/receptor este urmată de degradarea completă a receptorului, calea de degradare a ligandului în celula endotelială pare a se desfășura printr-un sistem de semnalizare propriu (26). Sistemul oxidativ afectează endocitoza insulinei mediată de receptor, nu prin scăderea afinității receptorilor pentru insulină, ci prin activarea insuficientă a acestora (7). 3.2 Funcția de homeostazie hemodinamică. Localizarea strategică a endoteliului îi permite „să simtă” modificările în forțele hemodinamice, să perceapă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
independent și puternic pentru disfuncția endotelială, pentru predispoziția pentru IMA, AVC sau arteriopatie periferică (76). 4.3 Mecanismul Disfuncției Endoteliale din T2DM Mecanismele propuse privind apariția disfuncției endoteliale la pacienții diabetici sunt multiple și diverse, incluzând hiperglicemia cronică, dislipidemia, stresul oxidativ crescut etc. Vom încerca descrierea pe scurt a celor mai importante dintre acestea. 4.3.1 Rolul hiperglicemiei cronice. Hiperglicemia poate conduce la apariția disfuncției endoteliale prin cel puțin 3 mecanisme (în parte comune cu cele de apariție a complicațiilor
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
genică) a rămas nemodificată. Aceste date sugerează că în stările de insulinorezistență efectele fiziologice vasodilatatorii și antiaterogene ale insulinei (mediate de PI-3K) sunt scăzute, concomitent cu o creștere a efectului proaterogen (mediat pe calea MAPK). 4.3.3 Rolul stresului oxidativ crescut După cum am mai arătat, endoteliul vascular este foarte susceptibil la acțiunea speciilor reactive de oxigen (ROS), tendința spre stres oxidativ crescut fiind o caracteristică a “mediului intern” diabetic (35). Sursele majore de ROS la nivelul peretelui vascular sunt reprezentate
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
PI-3K) sunt scăzute, concomitent cu o creștere a efectului proaterogen (mediat pe calea MAPK). 4.3.3 Rolul stresului oxidativ crescut După cum am mai arătat, endoteliul vascular este foarte susceptibil la acțiunea speciilor reactive de oxigen (ROS), tendința spre stres oxidativ crescut fiind o caracteristică a “mediului intern” diabetic (35). Sursele majore de ROS la nivelul peretelui vascular sunt reprezentate de NADPH oxidază (37) și de către eNOS care paradoxal, în condițiile carenței de tetrahidrobiopterină (cofactor esențial) generează mai mult anion superoxid
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
35). Sursele majore de ROS la nivelul peretelui vascular sunt reprezentate de NADPH oxidază (37) și de către eNOS care paradoxal, în condițiile carenței de tetrahidrobiopterină (cofactor esențial) generează mai mult anion superoxid decât NO (102). Datele care sprijină rolul stresului oxidativ în apariția disfuncției endoteliale din DZ sunt confirmate și de studii la om. Astfel, de exemplu, producția de anion superoxid de către NADPH oxidază este asociată cu alterarea vasodilatației endoteliu-dependentă (NO mediată) și se corelează cu prezența factorilor de risc clinici
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
corelează cu activitatea metabolică a unei anumite celule: cu cât aceasta este mai intensă, cu atât numărul este mai mare. Explicația acestui fapt este aceea că la acest nivel sunt localizate proteinele mitocondriale răspunzătoare de transportul de electroni și fosforilarea oxidativă, funcții specifice mitocondriei după cum vom vedea într-o secțiune ulterioară. Astfel, se poate spune că activitatea metabolică (respirația mitocondrială) depinde de aria suprafeței membranei direct proporțional. De asemenea, permeabilitatea membranei interne mitocondriale este net inferioară celei externe; ea permite difuziunea
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
și transcrierea DNA-ului mitocondrial se află (cel puțin în parte) sub controlul nuclear. Intrucât lanțul respirator mitocondrial reprezintă principala sursă de radicali liberi, iar sistemul antioxidant mitocondrial este limitat, DNA-ul mitocondrial este cel mai expus la agresiunea stresului oxidativ. Mutațiile „cumulative” în mtDNA și declinul capacității de a realiza suficiente copii ale genelor mitocondriale, poate constitui suportul molecular atât al diabetului zaharat cât și al procesului de îmbătrânire (inclusiv al aparatului cardio-vascular, nervos sau articular). 2. Funcție. Metabolismul mitocondrial
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
de a realiza suficiente copii ale genelor mitocondriale, poate constitui suportul molecular atât al diabetului zaharat cât și al procesului de îmbătrânire (inclusiv al aparatului cardio-vascular, nervos sau articular). 2. Funcție. Metabolismul mitocondrial (5, 8, 28) Mitocondria este sediul metabolismului oxidativ la eucariote. Ea conține toate enzimele necesare desfășurării acestui proces: piruvat dehidrogenaza, enzimele ciclului Krebs, enzimele necesare oxidării acizilor grași și enzimele implicate în transportul de electroni și în fosforilarea oxidativă. Mitocondria reprezintă astfel „uzina energetică” a organismului. Deoarece, după cum
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
Metabolismul mitocondrial (5, 8, 28) Mitocondria este sediul metabolismului oxidativ la eucariote. Ea conține toate enzimele necesare desfășurării acestui proces: piruvat dehidrogenaza, enzimele ciclului Krebs, enzimele necesare oxidării acizilor grași și enzimele implicate în transportul de electroni și în fosforilarea oxidativă. Mitocondria reprezintă astfel „uzina energetică” a organismului. Deoarece, după cum am mai menționat, membrana internă mitocondrială este impermeabilă pentru majoritatea substanțelor hidrosolubile, desfășurarea metabolismului mitocondrial impune existența unor transportori specifici care să permită următoarele procese: - accesul NADH (provenit din glicoliză) din
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
sursă de electroni în lanțul respirator; - transferul unor metaboliți cu rol esențial în metabolismul glucozei și al acizilor grași (de exemplu oxaloacetatul, acetil-CoA și acil-CoA) între citoplasmă și matrixul mitocondrial; - transportul calciului; - pătrunderea ADP și Pi, ca substrate ale fosforilării oxidative, în mitocondrie și exportul ATP din matrixul mitocondrial în citoplasmă (locul de desfășurare a majorității reacțiilor care utilizează ATP ca sursă de energie); - eliberarea sub formă de căldură a unei părți din energia utilizată de mitocondrie pentru oxidarea diverselor substrate
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
rămâne constant, iar dacă ea scade, efectul este invers. Calciul din matrixul mitocondrial are roluri extrem de importante în reglarea activității ciclului Krebs și în apoptoză. 2.4. Producția de ATP este una din funcțiile esențiale ale mitocondriei. Lanțul respirator, fosforilarea oxidativă și ciclul Krebs sunt căi majore de sinteză a ATP. Lanțul respirator și fosforilarea oxidativă se desfășoară în membrana internă a mitocondriei, toate enzimele implicate fiind integrate în structura acesteia. Ciclul Krebs se desfășoară în matrixul mitocondrial. Lanțul respirator mitocondrial
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
extrem de importante în reglarea activității ciclului Krebs și în apoptoză. 2.4. Producția de ATP este una din funcțiile esențiale ale mitocondriei. Lanțul respirator, fosforilarea oxidativă și ciclul Krebs sunt căi majore de sinteză a ATP. Lanțul respirator și fosforilarea oxidativă se desfășoară în membrana internă a mitocondriei, toate enzimele implicate fiind integrate în structura acesteia. Ciclul Krebs se desfășoară în matrixul mitocondrial. Lanțul respirator mitocondrial reprezintă de fapt un ansamblu de componente cu rol enzimatic prin care se realizează transportul
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
componente care funcționează individual - citocromul c și coenzima Q) sunt dispuse secvențial în membrana internă mitocondrială, în ordinea descreșterii potențialului redox negativ și creșterii celui pozitiv. Tot în membrana internă mitocondrială, după complexul IV, este inclus complexul responsabil de fosforilarea oxidativă - ATP sintetaza sau ATP-aza. Complexul are o subunitate F0 transmembranară și o alta, F1, care este cuplată cu prima și se află în întregime în matrixul mitocondrial. La nivelul acestei subunități are loc condensarea ADP-ului cu Pi, de aceea
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
F0 transmembranară și o alta, F1, care este cuplată cu prima și se află în întregime în matrixul mitocondrial. La nivelul acestei subunități are loc condensarea ADP-ului cu Pi, de aceea fiind denumită și „factor de cuplare 1”. Fosforilarea oxidativă definește procesul de sinteză de ATP din ADP (reacție endergonică) pe baza energiei furnizate de oxidarea în lanțul respirator mitocondrial (reacție exergonică) a substratelor reducătoare provenite din ciclul Krebs. Deoarece energia eliberată în reacția exergonică se utilizează direct pentru fosforilarea
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
baza energiei furnizate de oxidarea în lanțul respirator mitocondrial (reacție exergonică) a substratelor reducătoare provenite din ciclul Krebs. Deoarece energia eliberată în reacția exergonică se utilizează direct pentru fosforilarea unui substrat (în acest caz, ADP), deci pentru sinteza ATP - fosforilarea oxidativă este o fosforilare la nivel de substrat. Mecanismul cuplării oxidare-fosforilare în lanțul respirator mitocondrial este cel mai bine explicat de teoria chemiosmotică a lui Mitchell. Conform acestei teorii, transportul de electroni de-a lungul membranei interne mitocondriale generează un gradient
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
și una electrică (potențial de membrană, ΔΨ). Condiția obligatorie pentru valabilitatea teoriei este aceea ca în cadrul lanțului respirator mitocondrial componentele I, III și IV să fie transmembranare. În figura 5 este redată funcționarea cuplată a complexelor lanțului respirator și fosforilării oxidative. Transportul transmitocondrial ADP-ATP este mediat de un translocator a cărei activitate este dependentă de diferența de potențial electric de o parte și de alta a membranei interne mitocondriale, ΔΨ. Pi produs în mitocondrie este utilizat în citosol. Întoarcerea în mitocondrie
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
piruvatului la oxaloacetat. 2.5. O parte a gradientului electrochimic de H+ generat de activitatea lanțului respirator mitocondrial și a ATP-azei este disipat sub formă de căldură, indiferent de sinteza ATP. În felul acesta se produce o „decuplare” a fosforilării oxidative de activitatea lanțului respirator mitocondrial. Acest proces este mediat de o serie de proteine cu funcție mixtă de transportor și de canal ionic, numite proteine decuplante. Structura și funcțiile acestora sunt expuse pe larg într-un capitol separat. 3. Tulburări
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
unor modificări conformaționale ale unei translocaze mitocondriale (ANT, adenine nucleotide translocase) mediate de ciclofilina D (o izomerază specific mitocondrială). Persistența acestui por induce necroza, dar formarea sa tranzitorie provoacă doar apoptoza deoarece permite conservarea potențialului de membrană și a fosforilării oxidative mitocondriale. - Activarea unor lipaze intracelulare și formarea unor mesageri secunzi de tip fosfolipidic, cum sunt: ceramidele (CM), diacil-glicerolul (DAG) și mai ales inozitol-1,4,5-trifosfatul (InsP3) (26). DAG se formează prin hidroliza enzimatică a fosfatidilcolinei. El exercită un efect anti-apoptotic
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
ai expresiei genelor UCP2 atât în celula beta-pancreatică cât și la nivelul altor țesuturi (figura 6) (9, 16). Creșterea activității decuplante are două consecințe importante: - scăderea producției de specii reactive de oxigen, ceea ce ar avea un efect protector împotriva stresului oxidativ; acest lucru este dovedit și de constatarea că macrofagele izolate de la șoareci cu deficiență de UCP2 generează o cantitate mai mare de specii reactive de oxigen decât macrofagele izolate de la șoarecii sălbatici (9). - scăderea ratei de sinteză a ATP din
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
a defectelor unor miARN în patologie. Astfel: patologia geriatrică a descris o diminuare a controlului aplicat de celulă propriilor sisteme de semnalizare. Deficiența se reflectă asupra bunei funcționări a multiplicării celulare, a reparării ADN cu defecte, a răspunsului față de stresul oxidativ, al intervenției oportune a apoptozei; patologia cardiacă: lucrările prezente s-au inspirat din câteva constatări extrase din embriologie. În 2005, Y. Zhao și colab. au raportat că miARN-1-2 au o expresie semnificativă în miogeneza cardiacă și scheletală. În special miARN-1
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ales tot mai rapidă pe măsură ce ne apropiem de prezent, a biosului constituie un argument, pentru că Într’un mediu stagnant, evoluția biosului s’ar fi redus la o eventuală compatibilizare, oprindu-se demult. După ce, În capitolul anterior, am discutat despre tendința oxidativă manifestată de evoluția mediului, așa cum se reflectă ea la nivelul unor parametri chimici și biologici, mi-am propus să detaliez acest aspect, Însă punând accentul pe mecanismul acestui fenomen. La baza tendinței oxidative a evoluției stă, paradoxal, ceea ce ar trebui
Pro natura by Cristinel V. Zănoagă () [Corola-publishinghouse/Journalistic/91595_a_93258]
-
În capitolul anterior, am discutat despre tendința oxidativă manifestată de evoluția mediului, așa cum se reflectă ea la nivelul unor parametri chimici și biologici, mi-am propus să detaliez acest aspect, Însă punând accentul pe mecanismul acestui fenomen. La baza tendinței oxidative a evoluției stă, paradoxal, ceea ce ar trebui să confere stabilitate, anume relația dintre producători și consumatori din cadrul acelei asociații de organisme numită biocenoză, mai intuitiv, relația dintre plantă și animal. Anume, planta realizează, pe baza energiei solare, o transformare reductivă
Pro natura by Cristinel V. Zănoagă () [Corola-publishinghouse/Journalistic/91595_a_93258]
-
producători și consumatori din cadrul acelei asociații de organisme numită biocenoză, mai intuitiv, relația dintre plantă și animal. Anume, planta realizează, pe baza energiei solare, o transformare reductivă a bioxidului de carbon În glucoză, eliberând oxigen, iar animalul opune o transformare oxidativă a glucozei În bioxid de carbon, recuperând energia pe care altminteri n’ar putea-o primi direct de la Soare, și consumând oxigenul eliberat de plante. La prima vedere, este vorba de un circuit Închis de substanță, doar energia având un
Pro natura by Cristinel V. Zănoagă () [Corola-publishinghouse/Journalistic/91595_a_93258]