976 matches
-
diferite: tutun, alimente, medicamente, suferă o acțiune de biotransformare în diferite sedii, inclusiv în ficat, concentrații înalte de complexe ADN-HAP, fiind evidențiate în țesutul tumoral hepatic [4]. CYP1A1 În carcinogeneza hepatică s-au studiat două polimorfisme genetice ale genei CYP1A1:polimorfismul la nivelul exonului 7, care produce substituția izoleucinei cu valina, rezultând trei genotipuri: Ile462Ile, Ile462Val și Val462Val, prezența alelei valina determinând creșterea activității enzimatice a CYP1A1 și CYP1A1 MspI, care implică substituția Ț→C în regiunea 3’ laterală necodantă. Polimorfismele
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
polimorfismul la nivelul exonului 7, care produce substituția izoleucinei cu valina, rezultând trei genotipuri: Ile462Ile, Ile462Val și Val462Val, prezența alelei valina determinând creșterea activității enzimatice a CYP1A1 și CYP1A1 MspI, care implică substituția Ț→C în regiunea 3’ laterală necodantă. Polimorfismele CYP1A1 sunt implicate, în principal, în carcinogeneza extrahepatică la nivelul tubului digestiv superior și în cancerul pancreatic. S-a comunicat că expresia CYP1A1 este scăzută la nivelul ficatului, deși în alte studii se evidențiază o expresie crescută a Marn CYP1A1
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
scăzută la nivelul ficatului, deși în alte studii se evidențiază o expresie crescută a Marn CYP1A1 [5]. Deși, într-un studiu mai vechi, la nivelul întregii populații studiate, nu s-a evidențiat o asociere între genotipurile CYP1A1 și CHC, prezența polimorfismului alelei MspI conferă un risc apreciat prin OR (odds rațio) de 3,15, iar a alelei variante Ile-Val de 1,99 pentru riscul de CHC la fumători, dar nu crește riscul la nefumători. Riscul de CHC este mai pronunțat la
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
a alelei variante Ile-Val de 1,99 pentru riscul de CHC la fumători, dar nu crește riscul la nefumători. Riscul de CHC este mai pronunțat la fumătorii purtători ai virusului hepatitei B (VHB), care au cel putin o alela a polimorfismelor CYP1A1 MspI sau Ile-Val și care sunt homozigoți pentru genotipul GSTM1 nul [6]. Într-un studiu mai elaborat s-au selectat patru SNP ale CYP1A1 (rs 4886605; rs 464621; rs 1048943 și rs 2198843), evidențiindu-se o creștere a riscului
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
variantele genetice rs 4886605 și rs 464621 [7]. Raportându-se la cele 6 haplotipuri majore, rezultate din analiza acestor variante genetice, s-a constatat că cel mai semnificativ risc se înregistrează pentru haplotipul TTAC/CCAG (OR 1,76). CYP1A2 Studiul polimorfismului CYP1A2-3860 G>A, în raport cu statusul fumător/nefumător, a evidențiat un risc semnificativ crescut de CHC la fumătorii purtători ai genotipului homozigot GG, dar nu și pentru genotipurile GA, ĂĂ sau combinații ale lor [8]. Un alt studiu a evidențiat asocierea
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
evidențiat asocierea semnificativă a haplotipului major - 3860 G/3113G/5347C (OR 1,65) cu riscul de CHC în populația generală și mai importantă la mării fumători (OR 2,69) [9]. S-au elaborat mai multe ipoteze care fac plauzibilă intervenția polimorfismelor genetice ale CYP1A2 - 3860G>A în carcinogeneza hepatică în legătură cu fumatul:CYP1A2 este constitutiv exprimată în ficat;produsele din tutun au acțiune inductibilă asupra CYP1A2;prin expresia enzimatica a genei se activeaza diferiți carcinogeni de mediu;s-a constatat că inducția
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
cu genotipurile 113His și GSTM1 sau GSTT1, genotip nul [13, 14], dar și o acțiune sinergica factori geneticifactori de mediu: fumatul și consumul de alcool, la subiecții cu infecție VHB [15]. Efectul sinergic de creștere a riscului de CHC între polimorfismul de susceptibilitate mEH și infecția VHB este evidențiat și în alte studii [16]. NAD(P)H: quinone oxidoreductaza 1 (NQO1) Este o enzimă citozolică, a cărei funcție este aceea de a proteja celulele împotriva stresului oxidativ și implicit față de carcinogeneza
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
alte studii [16]. NAD(P)H: quinone oxidoreductaza 1 (NQO1) Este o enzimă citozolică, a cărei funcție este aceea de a proteja celulele împotriva stresului oxidativ și implicit față de carcinogeneza, mutageneza și citotoxicitate [17]. Genă care codifică NQO1 are un polimorfism în poziția nucleotidică 609 (NQO1 609 C>Ț), determinând sustituția prolinei cu serina în poziția 187 a secvenței aminoacidice (P187S rs 1800566). Față de tipul sălbatic homozigot CC, activitatea enzimatica a varianței homozigote TȚ păstrează numai 2-4% din această activitate, iar
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
2-4% din această activitate, iar varianta heterozigota CT are o scădere de trei ori a activității enzimatice [18]. NQO1 este implicată în stabilizarea genei supresoare p53, pe care o protejează de degradarea proteozomală. Rezultatele privind modulare riscului de CHC în funcție de polimorfismul genetic al NQO1 sunt contradictorii. Unele studii neagă rolul polimorfismului NQO1, C609T ca factor de risc pentru CHC [19], în timp ce altele consideră că varianta genotipică NQO1 609TT prezintă un risc semnificativ mai crescut pentru CHC (OR 1,6),față de genotipul
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
scădere de trei ori a activității enzimatice [18]. NQO1 este implicată în stabilizarea genei supresoare p53, pe care o protejează de degradarea proteozomală. Rezultatele privind modulare riscului de CHC în funcție de polimorfismul genetic al NQO1 sunt contradictorii. Unele studii neagă rolul polimorfismului NQO1, C609T ca factor de risc pentru CHC [19], în timp ce altele consideră că varianta genotipică NQO1 609TT prezintă un risc semnificativ mai crescut pentru CHC (OR 1,6),față de genotipul NQO1 609CC. Riscul este majorat la subiecții tineri, bărbați, antigen
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
genotipică NQO1 609TT prezintă un risc semnificativ mai crescut pentru CHC (OR 1,6),față de genotipul NQO1 609CC. Riscul este majorat la subiecții tineri, bărbați, antigen HBs pozitivi, nefumători și neconsumatori de alcool și fără istoric pozitiv familial de CHC, polimorfismul NQO1 C609T fiind considerat un marker genetic de susceptibilitate pentru CHC [20]. UDP-glucuroziltransferaza 1A7 (UGT1A7) Produsul genei metabolizează numeroși produși toxici, HAP sau amine heterociclice alimentare, pe care ii detoxifica prin glucoronoconjugare. Genă UGT1 este localizată pe cromozomul 2q37, fiind
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
20]. UDP-glucuroziltransferaza 1A7 (UGT1A7) Produsul genei metabolizează numeroși produși toxici, HAP sau amine heterociclice alimentare, pe care ii detoxifica prin glucoronoconjugare. Genă UGT1 este localizată pe cromozomul 2q37, fiind cunoscuți 13 membri ai familiei UGT1 [21]. Se identifică mai multe polimorfisme ale genei UGT1A7, alelele variante ale UGT1A7 codificând izoenzime cu activitate de glucoronoconjugare inegala. UGT1A*1 codifică enzime cu activitate înaltă (higher activity allele - H), în timp ce UGT1A7*2 și UGT1A7*3 codifică enzime cu activitate scăzută (lower activity allele - L
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
activitate enzimatica și pacienții cu ciroza hepatică de etiologie virală B sau C, dar o asociere negativă la pacienții cu etiologie alcoolică, subliniind rolul cirozei ca factor etiologic în dezvoltarea CHC [23]. Glutation S-transferazele (GST) Genele GST au un înalt polimorfism și sunt inductibile. Glutation transferazele fac parte din familia enzimelor de faza ÎI și sunt codificate de două familii de supergene, fiind identificate 8 clase de GST citoplasmice solubile [24]. Ele sunt implicate în inactivarea carcinogenilor care intervin în progresia
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
din familia enzimelor de faza ÎI și sunt codificate de două familii de supergene, fiind identificate 8 clase de GST citoplasmice solubile [24]. Ele sunt implicate în inactivarea carcinogenilor care intervin în progresia carcinogenezei [25]. Numeroase studii efectuate asupra asocierii polimorfismelor genelor GST cu CHC sunt sintetizate în câteva metaanalize [25-29]. Toate studiile subliniază asocierea deleției homozigote GSTM1 și GSTT1 (genotipul nul) cu riscul de CHC, datorită unei pierderi a activității enzimatice și creșterii susceptibilității celulare la producerea de modificări citogenetice
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
pentru CHC: OR 1,89 [27], OR 1,79 [29] și 1,88 [28]. Rezultatele se raportează, în principal la populația asiatică. Pentru populația caucaziana și asiatică nu se evidențiază o asociere semnificativă [28]. Într-un studiu de asociere genetică polimorfismul nul GSTM1 asociat cu polimorfismul XRCC1-G/G sau G/ A (clasa BER) se asociază independent cu riscul de CHC [31]. Într-o zonă endemica pentru infecția VHB din Africa de vest și cu aport ridicat de produse contaminate cu aflatoxină
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
27], OR 1,79 [29] și 1,88 [28]. Rezultatele se raportează, în principal la populația asiatică. Pentru populația caucaziana și asiatică nu se evidențiază o asociere semnificativă [28]. Într-un studiu de asociere genetică polimorfismul nul GSTM1 asociat cu polimorfismul XRCC1-G/G sau G/ A (clasa BER) se asociază independent cu riscul de CHC [31]. Într-o zonă endemica pentru infecția VHB din Africa de vest și cu aport ridicat de produse contaminate cu aflatoxină s-a evidențiat existența unei
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
clasa BER) se asociază independent cu riscul de CHC [31]. Într-o zonă endemica pentru infecția VHB din Africa de vest și cu aport ridicat de produse contaminate cu aflatoxină s-a evidențiat existența unei acțiuni sinergice a mai multor polimorfisme genetice ale enzimelor de metabolizare ale carcinogenilor (GSTM1, GSTT1, eHM) și a genelor de reparare ADN (XRCC1). Prezenta genotipului de risc înalt GSTM1 nul, HLY*2 (HY/HH) și XRCC1 (AG/GG) determina o creștere a riscului de CHC de
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
1/16 din activitatea enzimatica a homozigoților ALDH2*1 [34]. Asocierea consumului de alcool cu riscul de CHC este cunoscută și subiecții mari băutori au un risc crescut de CHC: OR 2,7 [35] sau chiar 4,52 [36]. Studiul polimorfismelor genetice ale ADH2 și ALDH2 nu evidențiază o asociere semnificativă la nebăutori cu genotipul ADH2 1*1 și ALDH2 1*1. Se evidențiază totuși o relație dozădependentă între aportul de alcool și riscul de CHC la subiecții purtători ai genotipului
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
semnificativă la nebăutori cu genotipul ADH2 1*1 și ALDH2 1*1. Se evidențiază totuși o relație dozădependentă între aportul de alcool și riscul de CHC la subiecții purtători ai genotipului ALDH2 1*2 sau ALDH2 2*2, subliniind rolul polimorfismelor genetice ale aldehiddehidrogenazei. La subiecții mari băutori, care prezintă polimorfismele ALDH2 1*2 și ALDH2 2*2 și sunt purtători ai AgHBs există un risc înalt semnificativ pentru dezvoltarea CHC (OR 49,71) [37]. În schimb, o metaanaliză largă, care
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
1*1. Se evidențiază totuși o relație dozădependentă între aportul de alcool și riscul de CHC la subiecții purtători ai genotipului ALDH2 1*2 sau ALDH2 2*2, subliniind rolul polimorfismelor genetice ale aldehiddehidrogenazei. La subiecții mari băutori, care prezintă polimorfismele ALDH2 1*2 și ALDH2 2*2 și sunt purtători ai AgHBs există un risc înalt semnificativ pentru dezvoltarea CHC (OR 49,71) [37]. În schimb, o metaanaliză largă, care cumulează 10 studii privind polimorfismul ALDH2 și patru a ADH2
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
subiecții mari băutori, care prezintă polimorfismele ALDH2 1*2 și ALDH2 2*2 și sunt purtători ai AgHBs există un risc înalt semnificativ pentru dezvoltarea CHC (OR 49,71) [37]. În schimb, o metaanaliză largă, care cumulează 10 studii privind polimorfismul ALDH2 și patru a ADH2 nu constată o asociere a acestora cu riscul de CHC pe populația din Asia de est [38], sugerând că există și alte căi de metabolizare care intervin în relația alcool-hepatocarcinogeneză [39]. GENE IMPLICATE ÎN SINTEZĂ
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
5,10 metiltetrahidrofolatul în 5-metilTHF, care reprezintă formă circulanta principala a folatului [41, 42]. Activitatea MTHFR este importantă atât pentru sinteză cât și pentru metilarea ADN și influențează stabilitatea ADN, expresia genelor și joacă un rol important în carcinogeneza. Primul polimorfism are ca efect scăderea activității enzimatice cu 70% față de forma comună, iar subiecții cu homozigotism sau heterozigotism pentru această variantă au o creștere a cantității de homocisteină [42]. Cea de-a doua variantă genetică a MTHFR scade activitatea MTHFR, dar
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
transferul grupării metil, iar subiecții care prezintă atât aport scăzut de folat, cât și alela Ț au o perturbare importantă a sintezei și metilării ADN și creșterea riscului de cancer [54]. Deși, majoritatea studiilor evidențiază faptul că alela Ț a polimorfismului C677T, este alela de risc [46-48], cercetări efectuate în Franța [49] la pacienții cu ciroza alcoolică consideră că genotipul CC al MTHFR C677T reprezintă un factor de risc pentru CHC, iar în Coreea nu se raportează o susceptibilitatea genetică pentru
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
C677T reprezintă un factor de risc pentru CHC, iar în Coreea nu se raportează o susceptibilitatea genetică pentru CHC a genotipului MTHFR C677T [Qi J cît 48]. Interacțiunea factorilor genetici cu cei de mediu este importantă. Riscul de CHC în cadrul polimorfismelor MTHFR este modulat de aportul alimentar de folați. Combinația genotipului de risc MTHFR 677TT cu un aport alimentar scăzut de folați produce hipometilarea globală a ADN și favorizează dezvoltarea cancerului [50]. În privința polimorfismului MTHFR A1298C (Glu429Ala, rs 1801131), în analiza
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
mediu este importantă. Riscul de CHC în cadrul polimorfismelor MTHFR este modulat de aportul alimentar de folați. Combinația genotipului de risc MTHFR 677TT cu un aport alimentar scăzut de folați produce hipometilarea globală a ADN și favorizează dezvoltarea cancerului [50]. În privința polimorfismului MTHFR A1298C (Glu429Ala, rs 1801131), în analiza multivariată varianta 1298C se dovedește a avea un rol protector față de CHC [48], desi rezultatele nu sunt unitare. Unele studii raportează o susceptibilitatea pentru CHC la subiecții cu polimorfismul MTHFR 1298AA, combinat cu
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]