850 matches
-
va duce la o mul tiplicare continuă, anarhică, deci la transformarea canceroasă a respectivei celule. Tot atât de adevărat este însă că variantele mutante ale respectivelor oncogene (unele generate de atacul unor virusuri) sunt cancerigene. Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză Virusul oncogen simian SSV care la maimuță induce sarcom, conține oncogena virală V-SIS, care are aceeași localizare cromozomială cu C-onc umană. C-SIS este codificatoarea factorului de multiplicare celulară PDGFβ (Plateled Derived Growth Factor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ar fi posibilă. Semnalizarea Wnt are o importanță majoră în embriogeneză, dar și în apariția unor forme de cancer cum este carcinomul bazocelular (statistic cea mai răspândită formă de cancer cutanat din lume). Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză a) Ligandul, numit Wnt, își trage numele de la engl. Wingless = fără aripi, fenomen observat la musculița de oțet (Drosophila), celebra „insectă-cobai“ a geneticii celulare, care l-a făcut atât de cunoscut în anii ’30 pe
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
la aparatul genic nuclear prin cascada informativă Raf → MEK→ MAPK→ ERK→ Fos. b) mesajul transmis prin proteina cdc 42 ajunge în final la proteina P13K, componentă a căii proprii factorilor de supraviețuire (iGF1). Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză. Debutul și fazele ciclului celular 2.2.9.1. Debutul proliferării Proliferarea celulară începe imediat după ce diferiții factori stimulatori (numiți generic mitogeni) cuplează anumiți receptori transmembranari. Până atunci, celula s-a aflat într-o stare
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
pe model semiconservativ. l În G2 celula pregătește aparatul celular necesar realizării mitozei (proteine, diferite enzime). celula crește în volum (proces început în G1)au loc procesele de duplicare a unor organite celulare. Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză 127÷162-qxp9 PC•RI•IC•AM 05.02.2015 12:45 Page 131 De altfel, în cursul întregii interfaze în special în G1, celula monitorizează condițiile interne și externe, pentru a se asigura că acestea sunt
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
o anumită dimensiune (masă); b) factorul replicativ ADN - celula trebuie să-și fi terminat, în bune condiții, procesul de replicare al ADN-ului său, în cursul fazei S; c) să funcționeze ireproșabil și MPF, un factor care induce maturarea celulei, premiză a trecerii graniței G2/M. În 1988, James Miller a izolat și purificat factorul care induce maturarea ovocitelor de broască, favorizând trecerea de la G2 la M. El a numit acest factor MPF (Maturation Promoting Factor). ulterior s-a dovedit că
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
urmează vom „demonta“, piesă cu piesă, sistemul de control al desfășurării ciclului celular, pentru a putea înțelege în ce măsură scoaterea lui din uz de către anumiți factori cancerigeni, inclusiv virusuri, duce la apariția cancerului. | 1332. Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză Momentul declanșării și apoi succesiunea armonioasă a diferitelor faze ale ciclului celular se bazează pe prezența unui grup de substanțe cheie, denumite cicline (simbol Cyc de la engl. Cycline). cum se va vedea, concentrația ciclinelor crește
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
fără să poată la început să-l caracterizeze din punct de vedere biochimic. Oricum, la prima vedere, MPF mima o enzimă (evident, cu condiția ca aceasta să-și fi terminat replicarea ADN-ului). Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză Prin testarea citoplasmei din diferitele stadii ale ciclului celular, activitatea MPF a fost găsită că oscilează dramatic în cursul fiecărui ciclu celular: crește rapid chiar înainte de startul mitozei și scade rapid, către zero, spre sfârșitul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
lungul traiectului călătorilor cu avionul, unde sunt controlate biletele și se înmânează tichetul de liberă trecere la îmbarcarea în aeronavă. Punctul de restricție din G1. Pentru a înțelege ce reprezintă acest punct în dinamica multiplicării celulare, trebuie să plecăm de la premiza că factorii de creștere (EGF, TGFa, PDGF ș.a.) acționează stimulator numai în fazele G0 și G1. Cum e și firesc, dacă se îndepărtează (citește anihilează) acțiunea stimu la toare a factorilor de creștere în G0 și la începutul perioadei G1
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de a reînnoi mucoasa intestinului în mod continuu. Multe din celulele organismului uman se înscriu între aceste două situații: ele se pot divide dacă este necesar, dar în mod normal nu așa | 1452. Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză 127÷162-qxp9 PC•RI•IC•AM 05.02.2015 12:45 Page 145 de frecvent. Pare a fi o regulă generală că celulele de mamifer se multiplică (proliferează), numai dacă sunt stimulate să o facă de către
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
multiplicare. Dacă repararea ADN este defectuoasă, celula este condamnată la moarte prin apoptoză. Așa cum se va detalia în tabelul 2-3 (p. 159), o serie de virusuri oncogene pot bloca gena supresoare p53 și implicit produsul ei, proteina p53, creând astfel premize pentru tumorigeneză. Este vorba de antigenul T al virusului simian SV40, de antigenele E6 și E7 ale virusului Papiloma de la om, antigenul E1B adenoviral, proteina mdm2 codificată de gena MDM2, o oncogenă de la șoareci implicată în geneza unor sarcoame murine
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
repararea defectelor ADN-ului este imposibilă. De altfel, așa cum precizează Lucian Gavrilă și colab., mutații punctiforme și deleții ale genei p53 au fost frecvent puse în evidență în cancere de colon, ficat, | 1492. Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză esofag, pulmon, sân, vezică urinară. Mutațiile respectivei gene în linia germinativă stau la baza predispoziției la sindromul Li-Fraumeni.11 l Proteina Rb (pRb) este și ea un reglator al ciclului celular, adesea țintă preferată a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
este un factor transcripțional care controlează integritatea ADN, oprind înaintarea pe drumul multiplicării a celulelor cu defecte în structura moleculei de ADN. invers ca la p.Rb, starea „de bază“ a p.53 este cea. Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză inactivă, nefosforilată. Ea devine activă oprind ciclul celular, atunci când este fosforilată. Alarmarea ei se traduce prin trei acțiuni concrete: a) blocarea ciclului; b) orientarea celulei către mecanismele de reparație ale ADN și c) orientarea către
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
o serie de proteine activatoare ale ciclului celular scăpate de frâna p.Rb, își pot desfășura nestingherite acțiunea promulti plicare. una dintre ele este E2F, care am văzut că este un important factor transcripțional. Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză consecința este creșterea ratei de sinteză a nucleotidelor, accelerarea replicării ADN-ului și o scurtare a fazei G1. ciclina E în cantități mai mari decât cele normale a fost depistată în celulele tumorale: gena care
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
-se prin multiplicări succesive, formează capete de clonă, celule transformate. Dacă asemenea celule scapă de vigilența controlului efectuat la punctele de restricție și la cele de control, din G1, G2 și M, ele se vor răspândi în tot organismul, constituind premiza cancerizării. Virusul hepatitei B umane se poate integra și poate influența gena ciclinei A (cazul unora dintre carcinoamele hepatice consecutive infecției). Rezultatul este o creștere importantă a cantității de protein-ciclină A, stimulatoare a unei continue multiplicări, fără feed-back negativ reglator
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
parazitate. Este și acesta un mod de ascundere a prezenței parazitului viral în celulă. În infecția cu virusuri litice (ceea ce nu e cazul celor care își includ gene persistente în aparatul genic | 1552. Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză 127÷162-qxp9 PC•RI•IC•AM 05.02.2015 12:45 Page 155 al celulei cum este herpesvirusul), asemenea glicoproteine codate de virus demască prezența sa și atrag rapid o serie de factori de apărare care
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
genomic, pentru a menține la un nivel cât mai coborât mutageneza, în vederea asigurării transmiterii cu înaltă fidelitate a informației genetice în cursul diviziunii celulare. Orice perturbare sau inactivare a acestor sisteme care concură la transmiterea fidelă a informației genetice crează premiza apariției unei predispoziții către cancerizarea respectivei celule. Pentru a face mai inteligibilă de către cititori problematica legată de lezarea ADN, în cele ce urmează vom dezvolta următoarele aspecte: a) mecanismele replicării normale a ADN și verificare a citirii (proofreading); b) erorile
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
din aceste celule cu inhibitori de tipul LUCANTHONE (Marj R.), s-ar putea obține o inhibare a multiplicării unor clone cancerizate care au supraviețuit tratamentului chimioterapeutic, inductor de leziuni ADN. Astfel, celulele neoplazice ar fi împinse la „sinucidere“ prin apoptoză. Premiză: Pentru ca ligatura să se poată face, ruptura de catenă ADN trebuie să aibă un grup hidroxil la capătul său 3' și un fosfat la capătul 5'. La om, polinucleotid-zinaza-fosfataza (PNKP) promovează formarea acestor capete în cursul BER. Această proteină are
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
întâlnește în carcinogeneza fizică și în cea provocată de stresori chimici. Cel mai fecvent este vorba de dezaminări, oxidări și alkilări, care pot altera abilitatea bazelor azotate de a realiza cuplările complementare normale. Împerecherea incorectă a bazelor azotate este o premiză a mutațiilor, inclusiv a unei posibile carcinogeneze ulterioare. De exemplu, încorporarea de adenină transversal față de 9-oxoguanine în cursul replicării ADN, cauzează o mutație a perechii de baze G:C la T:A. Reamintim că uracilul nu are ce căuta în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
embriogeneză și în toate procesele homeostazice ale adultului, este caracterizată printr-o serie de „procese cronologice de demolare“ a celulei condamnate la pieire (fig. 4-7). Apoptoza joacă, de asemenea, un mare rol în persistența și metastazarea clonelor celulare cu defecte, premiză a oncogeniei. De precizat că, în descompunerea ADN-ului, de pildă, fragmentele de ADN nu sunt mai lungi de 180-200 perechi de baze, fapt ce permite în prezent ca prin studiul structurii ADN să se depisteze acele celule care se
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
concluzii și anume: a) viața, ca și moartea necesară a celulelor, depinde de echilibrul balanței proliferare - apoptoză și b) supraviețuirea unor celule cu defecte de structură și funcții, datorită unor factori antiapoptotici (unele virusuri reprezintă per se asemenea factori), sunt premiza cancerizării lor. Așa-numitul (metaforic) „sărut al morții“ aplicat moleculei de proteină destinată dezasamblării se face prin acțiunea concertată a trei enzime pe care celula sinucigașă le produce, concomitent cu procesul demolator de structuri al cascadei caspazice (a se vedea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
însemnătatea descoperirii virusului Rous (RSV) pentru înțelegerea ulterioară a fenomenelor cancerizării, în general; b) importanța evidențierii transcrierii inverse și a acțiunii reverstranscriptazei; c) semnificația politropismului retrovirusurilor; d) reușita cuantificării infecției cu RSV; e) descoperirea fenomenelor de replicare defectivă și nondefectivă, premiză a înțelegerii relației virus-celulă-gazdă în cazul transformării neoplazice. În cele ce urmează, vom expune pe rând această problematică. A. Descoperirea RSV de către Peyton Rous în 1911 (realizare expusă la pp. 30-34) a constituit „cea mai lungă gestație“ a vreunuia dintre
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
-se citi doar „original foci“. Respectiva tehnică, socotită a fi fost o adevărată revoluție în cuantificarea retrovirusurilor oncogene, a permis studiul interacțiunii dintre o celulă singulară și o unică particulă virală. E. Descoperirea fenomenului de replicare defectivă și nondefectivă, ca premiză a înțelegerii transformării canceroase la nivel molecular. Încă dinainte de anii ’40 ai secolului XX, Peyton Rous a remarcat un fapt ce părea să contrazică „adevăruri clasice“ în virusologia acelor ani și anume, că celulele odată infectate cu un anumit virus
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
gena v-Src, favorizând caracterul de infecțiozitate „rapidă“ a virusului Rous. A cincea întrebare: prin ce mecanisme o protooncogenă utilă și inofensivă, poate fi metamorfozată într-o oncogenă? Înainte de a da un răspuns acestei întrebări, este necesar de a stabili două premize: a) transformarea protooncogenelor în oncogene active nu este opera exclusivă a unor virusuri. În neoplaziile de la animale, retrovirusurile sunt mai frecvent implicate decât în cancerele umane, unde doar HIV/SIDA (care nu este un cancer) și „leucemia japoneză“ cu HTVL
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
utilizarea tehnologiei informatice, a pus în evidență existența a cel puțin 109 precursori microARN codificați de virusuri și utilizați în dinamica infecției (date din 200756). Înainte de a detalia anumite aspecte ale participării miARN în infecțiile virale, trebuie să stabilim două premize. A. În dinamica procesului infecțios există acțiuni reciproce ale miARN-urilor celular și viral. Cu alte cuvinte, nu trebuie să se creadă că doar miARN-ul viral „atacă“ obiective din componența celulei victimă ci și reciproca e posibilă: miARN-ul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
În cursul co-evoluției filogenetice cât și pe parcursul vieții individului, a existat și se desfășoară o permanentă căutare de arme de atac sau de apărare, de partea ambilor beligeranți. În cele ce urmează, vom încerca să sistematizăm acestă problematică deosebind: a) premizele favorabile fenomenului de imunoevaziune a celulelor neoplazice; b) strategii de evaziune prin mascarea recunoașterii antigenelor tumorale; c) strategii de evaziune prin deturnarea răspunsului imun activ al organismului. Premize favorabile fenomenului de imunoevaziune a celulelor neoplazice Ne vom referi aici la
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]