1,527 matches
-
nestingherite acțiunea promulti plicare. una dintre ele este E2F, care am văzut că este un important factor transcripțional. Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză consecința este creșterea ratei de sinteză a nucleotidelor, accelerarea replicării ADN-ului și o scurtare a fazei G1. ciclina E în cantități mai mari decât cele normale a fost depistată în celulele tumorale: gena care o codifică este amplificată în 15% din cancerele gastrice și 10% din cancerele colorectale. De
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cu alte cuvinte, aceste virusuri introduc un fragment de nucleotid viral în „detrimentul“ genic al ciclinei. Este cazul herpes virusurilor care folosind polimeraza ADN virală (deci o polimerază străină celulei), pot introduce și așeza greșit diferitele nucleotide în timpul procesului de replicare semiconservativă a ADN-ului celular (faza S). Aceasta conduce la apariția de mutanți celulari care perpetuându-se prin multiplicări succesive, formează capete de clonă, celule transformate. Dacă asemenea celule scapă de vigilența controlului efectuat la punctele de restricție și la
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Transcript), care le asigură persistența în nucleul celulei parazitate, evident în acea stare de latență cunoscută și sub numele de stare episomală. Gena virală LAT îi asigură virusului de la taurine BH-1 și herpes virusului simplex uman două mari avantaje: a) replicarea foarte lentă a ADN-ului viral, fapt care nu tulbură esențial metabolismul celulei parazitate făcând-o pe aceasta să tolereze timp îndelungat parazitul (în cazul acesta nu este în „interesul“ virusului să-și manifeste prezența, deoarece o mai amre agresivitate
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
între ADN-ul procariotelor și cel al mamiferelor. În timp ce la primele, cinetica reasocierii este o curbă sigmoidă cvasiperfectă, la mamifere, viteza de reasociere apare sub forma unei curbe formate din trei sigmoide, perfect distincte (fig. 3-9). Dacă până către 1990 replicarea ADN ca problematică de cercetare și interpretare era catalogată drept o preocupare de biologie normală, în ultimii 20 de ani s-au cumulat o serie de descoperiri care au relevat că ea are o legătură esențială cu patologia genică și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
prezent atât de evidentă, încât numeroși oameni de știință din domeniu afirmă că boala neoplazică are la origine o dereglare a mecanismelor de semnalizare și o pierdere a exigenței controlului enzimatic de care ciclul celular normal trebuie să beneficieze. Alterarea replicării ADN cu repercusiuni în carcinogeneză, studiată inițial în cazul implicării ca factori carcinogeni a unor chimicale și radiații, aduce, pe zi ce trece, tot mai multe dovezi ale participării și a unor virusuri cu potență oncogenă în etiopatogenia bolii canceroase
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
potență oncogenă în etiopatogenia bolii canceroase. Sir Francis Crick, laureat Nobel în 1962, intuia nu numai faptul că boala canceroasă este rezultatul unei dereglări majore a structurii și funcțiilor normale ale genelor implicate în diviziunea celulară în general și în replicarea acizilor nucleici în special, ci și faptul că organismul posedă la nivel molecular mecanisme care sesizează defectele apărute în structura ADN precum și mecanismele capabile să remedieze aceste deficiențe (mecanisme de reparare a ADN). Sir Francis Crick scria textual: „ADN este
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
este modelat de mutații care fie a) activează protooncogenele, fie b) perturbă și adesea inactivează genele supresoare tumorale. Astfel, transmiterea informației genetice conținută în genom, poate fi alterată de-a lungul numeroaselor generații de cicluri celulare în care are loc replicarea ADN. Fenomenul poate fi comparat cu dactilografierea unui text a cărui copiere poate strecura spontan o eroare, de pildă scrierea greșită a unei litere a cărei frecvență de apariție este apreciată a nu fi inițial foarte mare: una la 107
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
aproximativ la 300 de erori per celulă și diviziune celulară. Se estimează că existența și intrarea în funcțiune a unor mecanisme de control al erorilor de împerechere a bazelor purinice și pirimidinice introduse în structura ADN nou format în cursul replicării, ar putea reduce cantitatea acestor erori la 110 baze copiate. S-a putut stabili că în dezvoltarea unei tumori există o fază precoce în care are loc apariția unei celule mutante cu fenotip transformat, a cărei instabilitate genetică este în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
sisteme care concură la transmiterea fidelă a informației genetice crează premiza apariției unei predispoziții către cancerizarea respectivei celule. Pentru a face mai inteligibilă de către cititori problematica legată de lezarea ADN, în cele ce urmează vom dezvolta următoarele aspecte: a) mecanismele replicării normale a ADN și verificare a citirii (proofreading); b) erorile din procesul de replicare al ADN. Diversitatea leziunilor ADN-ului celular; c) relația dintre leziunile ADN și punctele de control (check-points) ale ciclului de multiplicare celulară; d) metodologii naturale de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
către cancerizarea respectivei celule. Pentru a face mai inteligibilă de către cititori problematica legată de lezarea ADN, în cele ce urmează vom dezvolta următoarele aspecte: a) mecanismele replicării normale a ADN și verificare a citirii (proofreading); b) erorile din procesul de replicare al ADN. Diversitatea leziunilor ADN-ului celular; c) relația dintre leziunile ADN și punctele de control (check-points) ale ciclului de multiplicare celulară; d) metodologii naturale de reparare a defectelor și leziunilor ADN. 3.1.4. Mecanismele replicării normale a ADN
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
din procesul de replicare al ADN. Diversitatea leziunilor ADN-ului celular; c) relația dintre leziunile ADN și punctele de control (check-points) ale ciclului de multiplicare celulară; d) metodologii naturale de reparare a defectelor și leziunilor ADN. 3.1.4. Mecanismele replicării normale a ADN și verificarea citirii (proof-reading) Din punct de vedere al așezării lor în spațiu (viziune topologică), moleculele de ADN se pot prezenta sub trei forme (fig. 3-10): a) linearizată; b) relaxată în care molecula este circulară. Trecerea de la
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
duble. Acestea vor intra ulterior, fiecare, întruna din celulele fiice. De la această constatare relativ simplă, publicată în 1958 de M. Maselson și F. W. Stahl a pornit o avalanșă de cercetări, care au elucidat, pas cu pas, întregul proces al replicării semiconservative a ADN. PRIMUL PAS întreprins în celulele eucariote, este reprezentat de desfacerea legăturilor de hidrogen între bazele celor două catene antiparalele. Derularea (desfășurarea) celor două catene este punctul de start. Despicarea se produce la locul unde catena este bogată
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
GI C). Enzimele care acționează pentru separarea celor două catene au putut fi identificate biochimic. Ele aparțin la două familii: topoizomeraze și helicaze. Topoizomerazele intervin în procesul de derulare al helixului ADN, proces premergător separării celor două catene în dinamica replicării (pentru acest motiv topoizomerazele mai sunt numite și derulaze sau relaxaze. Din această familie de enzime se cunosc până în prezent topoizomerazele de tip I și II. Diferența de acțiune este netă: în timp ce topoizomeraza de tip I nu taie decât una
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
β) sunt în cantități mici, chiar dacă activitatea de transcripție este mare. În ultimii ani s-a semnalat intervenția acestei topoizomeraze în formarea cromozomilor și în procesul de segregare a lor, în timpul mitozei. Datorită faptului că topoizomerazele inițiază alături de ligaze debutul replicării ADN, ele trebuie inhibate sau utilizate drogurile din familia compothecinelor (topotecan și irinotecan) ca inhibitori ai topoizomerazei II. Alte droguri anticanceroase precum anthracyclinele (aclarubicin, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, pirarubicin) sau anthracenedionele (mitoxantron, amascarină) au în plus și avantajul că induc apoptoza
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
se mișcă direcțional de-a lungul unui schelet fosfodiesteric de acid nucleic, ele separând două catene de acizi nucleici înfășurați (de ex. ADN, ARN, zonele bicatenare sau ARN-ADN hibrid) utilizând energia derivată din hidroliza ATP. Helicazele intervin așadar în procesul replicării, al reparării ADN, al re combinării, al transcripției, al construirii ARN-urilor etc. Nu se cunoaște încă numărul de helicaze de la specia umană (fiecare helicază este specifică tipului de acid nucleic asupra căruia acționează, desrăsucind și separând cele două catene
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de bere 130. Mutațiile survenite în structura genelor care codifică helicazele umane duc la boli ereditare cu nete predispoziții către neoplazii apărute timpuriu, precum sindroamele Bloom, Werner, Rothmund-Thompson ș.a. Punctul de inițiere de unde începe despicarea helixului, a fost numit originea replicării (origin of replication). Structura care se crează consecutiv este cunoscută ca bifurcație replicativă (replication fork). (Fig. 3-13). Intervenția helicazei la desfacerea dublei catene în două monocatene parentale. Monocatenele sunt sensibile la atacul nucleazelor, astfel încât ele sunt protejate de proteine (Single
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
două monocatene parentale. Monocatenele sunt sensibile la atacul nucleazelor, astfel încât ele sunt protejate de proteine (Single Strand Binding Proteins, respectiv SSB proteins). 3. ADN și ARN, țintele predilecte ale factorilor carcinogeni (intrinseci sau extrinseci) ADN-primaza este o „enzimă-cheie“ implicată în replicarea ADN. Ea sintetizează un segment de ARN scurt, numit primer, complementar la matricea ss ADN (descoperit de soții Okazaki). Calificativul de „enzimă cheie“ i-a fost acordat pe drept, deoarece nici o altă polimerază ADN cunoscută până în prezent nu este capabilă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ADN cunoscută până în prezent nu este capabilă să inițieze sinteza unei catene de ADN fără un primer inițial ARN sau ADN (pentru elongarea temporară a ADN ). Primerul este o catenă de acid ribonucleic care servește ca punct de start pentru replicarea ADN. Existența sa permite ADN polimerazelor (enzime ce catalizează replicarea ADN), să adauge noi și noi nucleotide la o catenă ADN deja existentă. Polimerazele au startul replicării începând de la capătul 3' al primerului și copiază catena opusă. În majoritatea cazurilor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
unei catene de ADN fără un primer inițial ARN sau ADN (pentru elongarea temporară a ADN ). Primerul este o catenă de acid ribonucleic care servește ca punct de start pentru replicarea ADN. Existența sa permite ADN polimerazelor (enzime ce catalizează replicarea ADN), să adauge noi și noi nucleotide la o catenă ADN deja existentă. Polimerazele au startul replicării începând de la capătul 3' al primerului și copiază catena opusă. În majoritatea cazurilor de replicare naturală a ADN, primer-ul pentru sinteza ADN și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
este o catenă de acid ribonucleic care servește ca punct de start pentru replicarea ADN. Existența sa permite ADN polimerazelor (enzime ce catalizează replicarea ADN), să adauge noi și noi nucleotide la o catenă ADN deja existentă. Polimerazele au startul replicării începând de la capătul 3' al primerului și copiază catena opusă. În majoritatea cazurilor de replicare naturală a ADN, primer-ul pentru sinteza ADN și replicarea este o catenă scurtă de ARN (care poate fi făcut de novo). Așa cum s-a precizat
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Existența sa permite ADN polimerazelor (enzime ce catalizează replicarea ADN), să adauge noi și noi nucleotide la o catenă ADN deja existentă. Polimerazele au startul replicării începând de la capătul 3' al primerului și copiază catena opusă. În majoritatea cazurilor de replicare naturală a ADN, primer-ul pentru sinteza ADN și replicarea este o catenă scurtă de ARN (care poate fi făcut de novo). Așa cum s-a precizat mai înainte, primerul ARN este produs de primază. Într-o fază mai avansată a replicării
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ADN), să adauge noi și noi nucleotide la o catenă ADN deja existentă. Polimerazele au startul replicării începând de la capătul 3' al primerului și copiază catena opusă. În majoritatea cazurilor de replicare naturală a ADN, primer-ul pentru sinteza ADN și replicarea este o catenă scurtă de ARN (care poate fi făcut de novo). Așa cum s-a precizat mai înainte, primerul ARN este produs de primază. Într-o fază mai avansată a replicării, primerul ARN este îndepărtat de pe catenă (ca nefolositor) și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
replicare naturală a ADN, primer-ul pentru sinteza ADN și replicarea este o catenă scurtă de ARN (care poate fi făcut de novo). Așa cum s-a precizat mai înainte, primerul ARN este produs de primază. Într-o fază mai avansată a replicării, primerul ARN este îndepărtat de pe catenă (ca nefolositor) și înlocuit cu material ADN produs de o polimerază de reparație. În prezent există multe tehnici de laborator de biochimie și biologie moleculară care implică ADN polimeraza. De exemplu, secvențializarea ADN și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Rolul polimerazelor este acela de a insera succesiv nucleotidele care sunt comple mentare catenei parentale (motrice). Până la data elaborării acestui material, se cunoșteau șapte familii de ADN polimeraze, dintre care ADN polimerazele α, δ și ε sunt absolut indispensabile în replicarea celulelor de la eucariote. c) ssADN binding proteins sunt molecule mici de proteină. Aceste molecule legându-se de ADN-ul monocatenar ce rezultă din desfacerea celui bicatenar în două fire sub influența helicazei (a se vedea „Primul pas al replicării ADN
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în replicarea celulelor de la eucariote. c) ssADN binding proteins sunt molecule mici de proteină. Aceste molecule legându-se de ADN-ul monocatenar ce rezultă din desfacerea celui bicatenar în două fire sub influența helicazei (a se vedea „Primul pas al replicării ADN“), formează un fel de „manșon“ de protecție, care ferește ADN-ul monocatenar de acțiunea distructivă a nucleazelor prezente la acest nivel. Elongația prin sinteză de ADN se face diferit, în funcție de catenă (3'-5' sau 5'-3'). Primer ARN Într-
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]