1,327 matches
-
unor diferențe semnificative în frecvența alelelor și/sau genotipurilor la cele două grupuri studiate poate indica faptul că markerul ascunde o mutație a genei candidate adiacente. În prezent există patru categorii de gene candidate pentru susceptibilitate la nefropatie diabetică: genele susceptibilității la diabet zaharat, gene implicate reglarea tensiunii arteriale, gene structurale glomerulare (codificatoare ale proteinelor matriceale) și gene modulatoare a metabolismului glucozei și al lipidelor. Cel mai bine studiate sunt polimorfismele genelor sistemului renină-angiotensină, care joacă un rol extrem de important în
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
Genetica diabetului zaharat și a complicațiilor sale 1. Genetica diabetului zaharat de tip 1 Argumente pentru condiționarea genetică a T1DM Mai multe argumente vin în sprijinul afirmației că T1DM apare pe un fond de susceptibilitate genetică moștenită. În primul rând este vorba de observația empirică că diabetul de tip 1 prezintă o agregare familială semnificativă [101], adică frecvența bolii este mult mai frecventă în unele familii spre deosebire de altele. Riscul de apariție a T1DM pe parcursul întregii
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
folosește cunoștințele fiziopatologice și de etiopatogenie pentru a identifica moleculele (proteinele) care sunt implicate direct sau indirect în mecanismul de apariție a bolii. Genele care codifică aceste proteine cu funcție cunoscută au o mare probabilitate de a interveni în producerea susceptibilității genetice față de boală și poartă numele de gene candidate. Prin această metodă au fost identificate principalele locusuri de susceptibilitate pentru T1DM: IDDM1 - Regiunea HLA de pe cromozomul 6p21 [17,65,83], ulterior localizat la genele DRB1, DQB1 și DQA1 [81,90
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
de apariție a bolii. Genele care codifică aceste proteine cu funcție cunoscută au o mare probabilitate de a interveni în producerea susceptibilității genetice față de boală și poartă numele de gene candidate. Prin această metodă au fost identificate principalele locusuri de susceptibilitate pentru T1DM: IDDM1 - Regiunea HLA de pe cromozomul 6p21 [17,65,83], ulterior localizat la genele DRB1, DQB1 și DQA1 [81,90,92] și respectiv IDDM2 - Regiunea genei insulinei de pe cromozomul 11p15 [6,40], ulterior localizată la nivelul minisatelitului genei insulinei
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
raportată asocierea unor alele HLA de Clasa I - HLA B8, B15 și B18 care erau întâlnite cu frecvență crescută la pacienții diabetici în comparație cu populația generală. Chiar de la început antigenele de clasa I nu au fost considerate drept factorii primari de susceptibilitate ci mai degrabă markeri care se află în “asociere disequilibrium” cu adevăratele alele predispozante din regiunea HLA. Fenomenul de asociere disequilibrium descrie existența împreună a două sau mai multor alele separate de pe același cromozom mult mai frecvent decât ar fi
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
diabet. Prin contrast, prezența antigenului DR2 era considerată ca fiind protectoare [87]. Cu toate acestea s-a arătat că alelele care codifică antigenele DR3 și DR4 sunt mult prea frecvente în populația generală pentru a fi ele însele factori de susceptibilitate determinanți și s-a sugerat că alte locusuri din regiunea Clasei a II-a ar fi determinante [89]. Cum fenomenul de asociere disequilibrium este foarte puternic între locusurile DR și DQ, atenția s-a îndreptat spre acesta din urmă. Într-
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
descoperit un polimorfism din gena DQB1 care generează două alele DQ7 și DQ8 (ambele asociate cu DR4) și care poate împărți haplotipurile DR4+ în unele de risc (DQ8) și altele protectoare (DQ7) [46,69], sugerând că locusul DQB1 conferă o susceptibilitate mai puternică față de locusul DRB1. Ulterior prin apariția și introducerea pe scară largă a tehnicii PCR, studiul a putut fi făcut la nivel molecular - al genelor DQB1 și al proteinelor exprimate de acestea. Michelsen și Lernmark arată că secvența de
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
DQA1*0103 pentru a forma antigenul DQ18. Probabil atât DQ6 cât și DQ18 au un efect direct de protecție împotriva apariției diabetului de tip 1. Prezentăm în final în tabelul următor efectele anumitor combinații de alele DR și DQ asupra susceptibilității față de T1DM la mai multe grupuri etnice. Mecanismul exact prin care antigenele HLA de clasa I și II influențează susceptibilitatea/protecția față de diabetul de tip 1 este încă subiectul unor mari controverse. Una din cele mai atrăgătoare ipoteze este aceea
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
apariției diabetului de tip 1. Prezentăm în final în tabelul următor efectele anumitor combinații de alele DR și DQ asupra susceptibilității față de T1DM la mai multe grupuri etnice. Mecanismul exact prin care antigenele HLA de clasa I și II influențează susceptibilitatea/protecția față de diabetul de tip 1 este încă subiectul unor mari controverse. Una din cele mai atrăgătoare ipoteze este aceea că legarea efectivă a antigenelor de către moleculele HLA-DQ depinde de conformația spațială a pungii de legare a antigenului de pe dimerul
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
controverse. Una din cele mai atrăgătoare ipoteze este aceea că legarea efectivă a antigenelor de către moleculele HLA-DQ depinde de conformația spațială a pungii de legare a antigenului de pe dimerul ?/? DQ. Cei doi aminoacizi descriși ca implicați în apariția susceptibilității față de T1DM, Arg-52 DQ? și non-Asp-57 DQ? sunt localizați la extremitățile opuse ale lanțurilor respective [Fig. 3] care formează punga de legare a antigenului. S-a postulat că susbstituția unui aminoacid în aceste poziții „cheie” ale moleculei HLA-DQ determină modificări
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
nici necesară și nici suficientă pentru apariția (respectiv absența) bolii. În perioada 1997 - 1999, în colaborare cu Centrul de Genetică Diabetologică din cadrul Wellcome Trust Center for Human Genetics, Oxford University (Prof. John Todd) am analizat studiul distribuției factorilor genetici de susceptibilitate pentru DZ de tip 1 în România, una din țările Europene cu cea mai mică incidență a bolii din Europa. În final în studiu au fost incluse 204 familii cu T1DM din București și alte 12 județe, lot considerat de
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
vedere al genelor HLA) ale populației diabetice din România. Am demonstrat asocierea tipurilor HLA clasa I - HLA B8, HLA A24, și HLA Bw6 cu T1DM pentru populația românească, asociere doar parțial explicată prin asociere-ul acestora cu adevăratele gene de susceptibilitate HLA de clasa a II-a DR și DQ. Aceasta vine să susțină faptul că și alți loci din regiunea HLA (în afară de genele HLA DR și DQ) sunt implicați în susceptibilitatea genetică pentru T1DM în populația din România [34]. Am
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
explicată prin asociere-ul acestora cu adevăratele gene de susceptibilitate HLA de clasa a II-a DR și DQ. Aceasta vine să susțină faptul că și alți loci din regiunea HLA (în afară de genele HLA DR și DQ) sunt implicați în susceptibilitatea genetică pentru T1DM în populația din România [34]. Am confirmat puternica asociere a alelelor HLA DR3 și DR4 cu T1DM și pentru populația românească [35]. Ca o particularitate rolul diabetogen al HLA DR4 pare să fie mai puternic decât cel
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
din anii 80. Rolul cheie al insulinei în mecanismul de apariție a diabetului zaharat și faptul că până în prezent este singurul antigen cunoscut specific celulei ? pancreatice, a făcut din gena insulinei unul din cei mai puternici candidați pentru studiul susceptibilității genetice pentru această boală. Cu toate acestea, primele studii efectuate au dat rezultate oarecum contradictorii [6,40,68] probabil datorită loturilor destul de mici luate în studiu. Prima dovadă certă a asocierii și asociere-ului genei insulinei cu diabetul zaharat tip
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
există o genă (grup de gene) asociate cu diabetul de tip 1 în regiunea de 19 kbp de pe cromozomul 11 care cuprinde gena insulinei și a factorului de creștere insulinic (IGF = Insulin Growth Factor) [43]. Studiile ulterioare au arătat că susceptibilitatea legată de gena insulinei nu se restrânge doar la pacienții purtători ai antigenului de risc HLA-DR4 ea fiind prezentă de fapt indiferent de tipul HLA al pacientului [3]. Același grup francez care a descris în 1991 asocierea genei insulinei cu
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
antigenului de risc HLA-DR4 ea fiind prezentă de fapt indiferent de tipul HLA al pacientului [3]. Același grup francez care a descris în 1991 asocierea genei insulinei cu T1DM restrânge zona de pe cromozomul 11 în care se află locusul de susceptibilitate la un interval de doar 4.1 kbp care cuprinde gena insulinei și regiunea VNTR (Variable Number of Tandem Repeats) asociată [48]. Ei descriu zece polimorfisme asociate diabetului zaharat în această zonă (-4217 Pst1, -2221 Msp1, -23 Hph1, +805 DraIII
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
polimorfisme din gena insulinei ca fiind etiologice și localizează definitiv locusul IDDM2 la nivelul regiunii VNTR (5’INS-VNTR) [7]. Alelele de clasa I INS-VNTR (cele mai frecvente în populația umană, peste 90% din indivizi purtând aceste alele) se asociează cu susceptibilitatea la T1DM în timp ce alelele de clasa a III-a sunt protectoare. În plus, aceeiași autori arată ca alela de 698 bp a clasei I are un comportament particular față de celelalte, ea fiind singura alelă de clasa I protectoare. Există de
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
C cu T1DM. Deoarece aceste alele se află în asociere disequilibrium puternic cu alelele de clasa I ale locusului INS VNTR (presupus a fi adevăratul IDDM2), putem trage concluzia că și pentru populația din România am dovedit rolul IDDM2 în susceptibilitatea genetică pentru T1DM [37]. Chiar mai mult, în lotul analizat asocierea a fost aproape la fel de puternică cu a celor mai diabetogene alele HLA-DQB1 [41]. Observațiile inițiale (familii din Franța, USA și Canada) au sugerat o transmitere preferențială a alelelor INS-VNTR
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
400 bp de punctul de start al transcrierii genei insulinei ar susține această ipoteză. În plus au mai fost descrise asocieri între polimorfisme de tipul VNTR și diferite alte afecțiuni. Astfel, gena HRAS1 (care codifică protooncogena H-ras) și care determină susceptibilitatea genetică pentru diferite cancere se află sub influența unui polimorfism VNTR aflat în vecinătate [47]. Studiile experimentale in vitro au arătat că alelele VNTR de calsa I se asociează cu o expresie crescută a insulinei la nivelul celulelor ? pancreatice
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
nu a fost confirmată pentru toate grupurile etnice și nu există încă dovada certă a localizării IDDM12 la nivelul genei CTLA-4, fiind posibil ca polimorfismele acestei gene descrise ca asociate diabetului să fie doar markerii asocierii cu un locus de susceptibilitate din imediata vecinătate. Totuși datele recente par să susțină faptul că CTLA-4 rămâne în continuare cel mai puternic candidat pentru locusul IDDM12 [53]. Faptul că nu au fost încă evidențiate mutațiile etiologice (ca în cazul IDDM1 și IDDM2) poate fi
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
să susțină faptul că CTLA-4 rămâne în continuare cel mai puternic candidat pentru locusul IDDM12 [53]. Faptul că nu au fost încă evidențiate mutațiile etiologice (ca în cazul IDDM1 și IDDM2) poate fi explicat prin faptul că, contribuția IDDM12 la susceptibilitatea genetică pentru T1DM este redusă și nu se manifestă decât în contextul prezenței unor alele diabetogene și în celelalte locusuri asociate bolii. Vitamina D (1,25 Dihidroxi D3 = calcitriol) are pe lângă rolul său central în homeostazia fosfo-calcică și numeroase efecte
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
VDR). VDR face parte din superfamilia de receptori steroizi și este exprimat pe un mare număr de celule, incluzând limfocite, macrofage și celule ? pancreatice. Gena receptorului vitaminei D devine prin toate cele menționate una din genele candidate puternice pentru susceptibilitatea genetică la diabetul de tip 1. Gena VDR este localizată pe cromozomul 12q12-14, a fost complet secvențializată și prezintă numeroase polimorfisme. Dintre acestea, cel mai important este reprezentat de o tranziție A - C la joncțiunea intronului 1 și exonului 2
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
definitivă a apariției diabetului [38]. În sfârșit, moleculele de ICAM-1solubil exogen au un efect inhibitor important asupra dezvoltării diabetului autoimun la șoarecii NOD [54]. Prin toate cele de mai sus, gena care codifică ICAM-1 devine unul din candidații puternici pentru susceptibilitatea genetică față de T1DM. Gena ICAM-1 este situată pe cromozomul 19p13.3, secvența ei de nucleotide fiind complet determinată [82,85,99]. Au fost descrise trei polimorfisme simple (Single Nucleotide Polymorphisms = SNP) ale genei ICAM-1: trei substituții de nucleotide în exonii
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
și cu implicarea sa în patogeneza T1DM la șoarecii NOD, rezulatatele noastre sugerează puternic că ICAM-1 ar putea fi implicat în patogeneza T1DM la om și că unele din mutațiile din gena ICAM-1 de pe cromozomul 19p13 ar putea contribui la susceptibilitatea genetică pentru T1DM. Ulterior, asocierea nu a putut fi confirmată pe familii din Danemarca [67] și din Finlanda [64]. Totuși, având în vedere asocierea pozitivă pentru familiile din România și Sardinia precum și rolul ICAM-1 în răspunsul imun la oameni și
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
64]. Totuși, având în vedere asocierea pozitivă pentru familiile din România și Sardinia precum și rolul ICAM-1 în răspunsul imun la oameni și implicarea sa în patogenia diabetului autoimun la șoarecii NOD, gena ICAM-1 rămâne în continuare un candidat puternic pentru susceptibilitatea genetică pentru T1DM, cel puțin în unele populații. 2. Genetica Diabetului Zaharat de tip 2 Diabetul Zaharat de tip 2 este o afecțiune în care încărcătura ereditară este foarte pronunțată. Astfel, studiile au arătat o înaltă agregare intrafamilială a cazurilor
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]