959 matches
-
în cadrul fiecărui studiu, ceea ce limitează interpretarea datelor. MECANISME EPIGENETICE ÎN COLANGIOCARCINOM Metilarea ADN Inactivarea genelor supresoare tumorale cu rol esențial în reglarea ciclului celular și a proliferării se realizează prin metilarea aberantă a insulelor CpG din regiunea promotoare cauzând represarea transcripției. În 83% dintre CCA gena CDKN2A/INK4A ce codifică proteina CKI p16INK4A a fost găsită inactivată prin hipermetilarea regiunii promotoare. Proteina p16 acționează asupra complexelor Cyclină D: Cdk 4/6 și inhibă proliferarea pe calea Rb. In absența p16, Cdk4
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
progresiei tumorale prin inactivarea unor gene tumorale supresoare precum PTEN, RECK, TGFβRII, TAP63, p12/CDK2AP1 și PDCD4. În CCA supraexpresia IL-6 induce un nivel crescut al expresiei let-7a a cărui țintă este gena neurofibromatozei NF2, care este inactivată prin represia transcripției. NF2 este un reglator negativ al căii de semnalizare STAT-3 implicată în cascada de semnalizare mediată de IL-6 [63]. Un nivel scăzut al expresiei miR-29b identificat în 33% dintre CCA induce supraexpresia Mcl-1, o proteină antiapoptotică din familia Bcl-2 și
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
de doi factori de creștere EGF (epidermal growth factor) și TGF-β (transforming growth factor β). Aceștia prin legare de receptori și activarea acestora determină fosforilarea SMAD2 și SMAD3 și heterodimerizarea cu SMAD4, formarea complexelor care translocate în nucleu inițiază activarea transcripției genelor țintă și creșterea expresiei proteinelor Snail, Slug și Twist care promovează TEM [71]. Rol în TEM prezintă și receptorul tirozin kinazic MET și ligandul său HGF (hepatocite growth factor), în cazul ambelor proteine fiind evidențiată o expresie crescută în
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
moleculare se referă la fluxul informației genetice și presupune că informația genetică este transcrisă din ADN în ARN (acid ribonucleic), iar de la nivelul ARN-ului este tradusă în proteine: ADN ARN proteine. GRAFIC Figura 3 Prezentare schematică a proceselor de transcripție și translație (Imagini originale create de U.S. Department of Energy Genome Program’s Genome Management Information System - GMIS -, http://www.ornl.gov/hgmis). Expresia genică este procesul prin care informația conținută în gene este folosită pentru a produce proteine sau
[Corola-publishinghouse/Science/2124_a_3449]
-
ARN funcțional. Sinteza proteică are loc atunci când ADN-ul nu este organizat sub formă de cromozomi. Atunci când genele se exprimă, informația genetică (secvența de baze) de la nivelul ADN-ului este transcrisă (copiată) într-o moleculă de ARN (acid ribonucleic) mesager. Transcripția sau transcrierea are loc în interiorul nucleului. ARN-ul are o structură asemănătoare cu cea a ADN-ului, dar conține un singur lanț de nucleotide, și un tip particular de bază azotată - uracil (U) în locul timinei (T). Ulterior, molecula de ARN
[Corola-publishinghouse/Science/2124_a_3449]
-
regiuni reglatoare. După sinteza de ARNm, care presupune transcrierea exactă a informației din ADN, are loc un proces de excizare a intronilor și de lipire a exonilor, proces numit joncțiunea exonilor/„matisarea” exonilor/„înnădirea capetelor exonilor”/splicing. Complexitatea procesului de transcripție vine și din faptul că această joncțiune a exonilor poate avea mai multe alternative, rezultând combinații diferite de așa-numit ARNm matur, care vor fi traduse în proteine. Analiza genomului uman a dus și la concluzia că există regiuni dense
[Corola-publishinghouse/Science/2124_a_3449]
-
natura secvenței de ADN afectată, poziția mutației în interiorul genei și, evident, ce genă (sau gene) a fost afectată de către apariția mutației. Mutațiile pot să apară la nivelul exonilor (regiuni informaționale ale genelor), la nivelul regiunilor non-iformaționale ce reglează rata de transcripție și rata de translație sau la nivelul intronilor (regiuni non-informaționale ce întrerup secvențele informaționale și sunt, de obicei, eliminați în timpul procesării ARN-ului mesager). În funcție de natura genei unde a apărut mutația, unele mutații nu vor fi niciodată depistate, fie pentru că
[Corola-publishinghouse/Science/2124_a_3449]
-
este un satelit ADN de dimensiuni medii, de regulă fiind vorba de o repetiție de zeci/sute de ori a unei secvențe de 20-100 bp. Regiunea INS-VNTR se află la 356 bp de capătul 5’ al punctului de start al transcripției genei insulinei, imediat în vecinătatea unor locusuri cu funcție reglatorie. Ea este formată din repetarea de un număr variabil de ori (variabilitate de la individ la individ) a secvenței de 14, 15 nucleotide A(C/T)AGGGGT(G/C)C(T
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
ce pare a fi protector (Nakagawa et al., 1998). Mai multe gene candidate au fost localizate în regiunea locusului IDDM4 de pe cromozomul 11. Dintre acestea fac parte gena ZFM1 (Zinc Finger Protein 162), care codifică un presupus factor nuclear de transcripție cu localizare pancreatică (Sawicki et al., 1997) și gena care codifică proteina FADD (Fas-Associated Death Domain protein) (Kim et al., 1996). Proteina FADD intervine în transmiterea semnalului apoptotic de „moarte celulară” în urma legării proteinei Fas de pe celula ?-pancreatică cu ligandul
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]
-
multe gene candidate au fost identificate la nivelul regiunii IDDM7. Una dintre cele mai cunoscute este reprezentată de gena NEUROD 1 (Tamimi et al., 1996). NEUROD 1 este un component al ligandului pentru IPF-1/PDX-1, un important factor nuclear de transcripție cu rol major în dezvoltarea pancreasului endocrin și în modularea expresiei genelor insulinei și somatostatinului (McKinnon et al., 2001). Ca urmare, proteina NEUROD 1 este necesară pentru dezvoltarea normală a insulelor pancreatice ca și pentru activarea transcripției genei insulinei. Mutații
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]
-
factor nuclear de transcripție cu rol major în dezvoltarea pancreasului endocrin și în modularea expresiei genelor insulinei și somatostatinului (McKinnon et al., 2001). Ca urmare, proteina NEUROD 1 este necesară pentru dezvoltarea normală a insulelor pancreatice ca și pentru activarea transcripției genei insulinei. Mutații ale genei NEUROD 1 au fost incriminate în apariția formei de diabet de tip MODY 6 (Fajans et al., 2001). În 1997, Owerbach și colaboratorii descriu un polimorfism la nivelul exonului 2 al genei NEUROD 1 care
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]
-
leziunea, îndepărtarea unui fragment de peste 25 nucleotide care cuprinde leziunea, resinteza ADN și în final, legarea capetelor catenei prin intervenția DNA ligazei [70]. Au fost individualizate două mecanisme NER distincte:o reparare globală a genomului sau o reparare cuplata de transcripție, care depinde de localizarea leziunii ADN pe catena ADN transcrisa sau nu activ [71]. Majoritatea cercetărilor efectuate în CHC se referă la rolul XPD (xeroderma pigmentosum D) izolată sau în combinații cu alte polimorfisme. XPD are rol în deschiderea helixului
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
sugerând faptul că screeningul acestor polimorfisme are importanță practică pentru stratificarea pacienților cu CHC pe clase prognostice [60]. POLIMORFISMELE MICRO-ARN (miR) Polimorfismele miR pot constitui factori de susceptibilitate pentru CHC. Având în vedere că SNP ale genelor miR pot afecta transcripția, procesarea sau recunoașterea țintei, ele pot determina o reglare modificată a diferitelor grupe de gene [89]. Cercetările privind SNP ale genelor care codifică miR sunt de data recentă și au evidențiat rezultate variate pentru diferitele polimorfisme studiate, ca și pentru
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
cu acțiune protumorală: ÎL-1, ÎL-4, ÎL-5, ÎL-8, ÎL-10 și TNFα și acțiune antitumorală: ÎL-2, ÎL-12, ÎL-15 [258]. Interleukina 6 (ÎL-6) ÎL-6 are rol recunoscut în diferențierea și creșterea celulară și în inducerea răspunsului hepatic de faza acută, precum și în modularea transcripției mai multor gene specific hepatice în cursul procesului inflamator [259]. La pacienții cu CHC s-a evidențiat o creștere a concentrației serice a ÎL-6 față de lotul de control și o corelație a nivelului sau cu dimensiunea tumorala [260], iar în
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
din a doua categorie aparțin superfamiliei IG și au acțiuni de „scavanger” și semnalizare intercelulară. Cel mai bine studiat a fost cel localizat endotelial. Acțiunea sa se exercită prin generare de specii reactive de oxigen, activarea unui factor nuclear de transcripție specific (NFkβ) și activarea sistemului de semnalizare intracelulară p21ras/MAPK. Efectele stimulării constau în amplificarea stresului oxidativ, acțiune proinflamatoare (eliberare de IL 1alfa, IL 6 și TNF alfa), procoagulantă (eliberare de trombomodulină) și vasoconstrictoare (eliberare de endotelină) precum și eliberare de
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
extracelulară observată în rinichiul diabetic (22). Totodată, celulele mezangiale expuse la concentrații mari de glucoză sintetizează mai puțin heparan sulfat (22), ceea ce teoretic contribuie la scăderea încărcării electrice negative a membranei bazale și amplifică proteinuria. De asemenea, este stimulată și transcripția și secreția TGFβ. (4) Activarea sistemului proteinkinazic. Este cunoscut că activitatea PKC (mai ales izoformele α și β1) este crescută în glomerulii pacienților diabetici (18, 22). Implicațiile precise ale acestei anomalii sunt încă incomplet cunoscute, dar creșterea activității PKC induce
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
rolului proteinei de transfer microzomial al trigliceridelor (MTP) în apariția hepatitei steatozice la pacienții cu diabet zaharat tip 2. MTP este necesară pentru asamblarea și secreția VLDL sintetizate în ficat. S-a demonstrat că genotipurile GG și GT induc scăderea transcripției genei MTP și se asociază semnificativ cu creșterea conținutului hepatocitar de trigliceride la subiecții cu diabet zaharat tip 2. Totuși, studiul este criticabil deoarece pentru diagnosticarea tipului de încărcare grasă hepatică au fost folosiți doar markeri biologici și ecografici (nu
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
mono-fosforilați ai unor baze purinice (adenină, guanină) și pirimidinice (timină, citozină, uracil). Codul genetic este un limbaj bazat pe trimeri nucleotidici numiți codoni, care funcționează prin complementaritatea catenelor ADN surori, atât în cadrul replicării ADN (A-T, G-C), cât și al transcripției sale în ARN (A-U, G-C). Procesele de creștere și reparație tisulară se bazează pe diviziunea celulară somatică (mitoză), în care fiecare din cele două celule fiice (diploide) primește cele două seturi complete de cromozomi. Formarea celulelor reproducătoare (gameți; spermatozoid
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
pe baza complementarității nucleotidelor și cu ajutorul ADN-polimerazei. Replicarea (dublarea cantității; duplicarea mesajului genetic) se realizează în cursul perioadei S din interfază 4, ce este încadrată de perioadele numite de creștere, G1 și G2, în care ADN este utilizat strict pentru transcripție în ARN, în vederea sintezei proteice. Diviziunea propriuzisă cuprinde patru faze: profaza (individualizarea cromozomilor și disoluția membranei nucleare), metafaza (atașarea cromozomilor la filamentele fusului de diviziune), anafaza (migrarea cromozomilor spre polii celulei), telofaza (formarea noilor nuclei și separarea celulelor fiice; citokineză
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
proteice. Diviziunea propriuzisă cuprinde patru faze: profaza (individualizarea cromozomilor și disoluția membranei nucleare), metafaza (atașarea cromozomilor la filamentele fusului de diviziune), anafaza (migrarea cromozomilor spre polii celulei), telofaza (formarea noilor nuclei și separarea celulelor fiice; citokineză). ARNm este produs prin transcripția ADN sub acțiunea unei ARN polimeraze ADN-dependente. Aceasta determină separarea locală a catenelor ADN după legare la nivelul unei regiuni promotoare și catalizează legarea nucleotidelor, rezultând transcrierea primară. Acest ARN este procesat post-transcripțional, fiind înlăturate secvențele nesemnificative (introni) iar cele
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
o translocază determină mișcarea reciprocă a ribozomului și ARNm, cu eliberarea ARNt anterior și citirea unui nou codon. Procesarea post-translațională a polipeptidelor cuprinde reacții de fosforilare, glicozilare, proteoliză. Diferențierea celulară, deseori și reglarea funcțională, se realizează prin controlul ratei de transcripție. Acest control implică mecanisme bazate pe principiile stimulării prin substrat și inhibiției prin produs, folosind gene reglatoare. 3. Ciclul celular Ciclul celular reprezintă ciclul de viață al unei celule, din momentul în care ea se formează prin diviziunea celulei progenitoare
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
reprezentați de diverse substanțe din spațiul extracelular, cu acțiune mai mult sau mai puțin specifică. Există substanțe bioactive care trec prin membrană și se leagă de proteine receptor din citosol, complexul rezultat acționând ulterior la nivel nuclear asupra ratei de transcripție a anumitor gene. Majoritatea substanțelor bioactive acționează însă la nivel plasmalemal: asupra fluidității membranare, direct asupra unor canale ionice, dar mai ales prin legarea de proteine receptor mebranare. Rezultă un complex molecular format din substanța respectivă și receptorul său (complexul
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
semnalizare se produc frecvent în celule ce trec de la calea normală la cea neoplazică de creștere. Ele pot să altereze caracteristici reglatoare, încât kinazele devin active constitutiv. Kinazele pot fi supraexprimate (cel mai ades prin amplificare genică dar și prin transcripție intensificată), iar ligandul poate fi exprimat constitutiv, cu activarea continuă a receptorilor. In sfârșit, proteine ras mutante pot fi constitutiv active datorită unei activități GTP-azice scăzute sau defectului unei proteine ce stimulează această activitate. Oricare din aceste modificări convertește o
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
cu unul din mai multe tipuri de tirozin-kinaze numite JAK (just another kinase). Cuplarea ligandului activează receptorii citokinici prin alipirea a două kinaze JAK, care se activează reciproc, prin trans fosforilare. Forma activată circulă în citoplasma, unde fosforilează factori de transcripție din familia STAT, care consecutiv activării migraează în nucleu, pentru a regla expresia genică. 5.9.4. Receptori serin-treonin kinazici Sunt reprezentați de două tipuri de subunități (receptori de tip I și receptori de tip II). Fiecare secvență-receptor extracelulară este
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
receptori este realizată de liganzi dimerici, ce trebuie să fie prezenți amândoi în momentul cuplării. Receptorii de tip II se activează, cuplându-se cu receptorii de tip I, care la rândul lor se activează și fosforilează niște factori citoplasmici de transcripție numiți Smad. Aceștia vor migra către nucleu, unde cooperează cu alți factori de transcripție pentru a regla expresia genică a anumitor proteine. Dintre liganzii cunoscuți, cel mai bine caracterizat pentru SrTK este TGF-β (factorul de creștere și transformare-β). Există cca.
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]