8,529 matches
-
de multiplicare: Gag este translată în molecule de proteină capsidală Pol este transcrisă în molecule de reverstranscriptază (ADN polimerază ARN dependentă), enzimă care sintetizează o copie a ARN viral pe un substrat ADN (așa numitul provirus). Env este translată în molecule de proteină de înveliș. Genomul este flancat la fiecare dintre capete de secvențe repetitive (R) care: a) contribuie (capacitează) ca în timpul invaziei virusului în celula victimă, acea copie a ARN viral transcris în ADN să se insereze în genomul gazdei
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
moleculare ale carcinogenezei în general retroviral. Cu alte cuvinte, să le înmulțească într-un timp cât mai scurt; c) în fine, genomul retrovirusurilor mai conține și unele „secvențe de semnal de împachetare“ (p engl. Packing signal) care fac ca noile molecule de ARN nou sintetizat să poată fi încorporate în particule virale proaspete (fig. 5-1). Despre cea de-a patra genă, - v-Src - care nu e implicată în dinamica multiplicării virale, în schimb joacă rolul determinant în cancerizarea celulei gazdă, vom vorbi
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de retrovirus. În registrul superior, porțiunea ARn care conține genomul. Se disting genele Gag, Pol și env. În registrul inferior se disting: anvelopa proteinică cu receptori (codificată de gena enu), capsida proteinică, iar în interiorul acesteia genomul, format din cele două molecule de ARn și din revers transcriptază. Se indică care anume din cele trei gene esențiale codifică anvelopa, capsida și reverstranscriptaza. MultIPlICAReA RetRovIRuSuRIloR Acest proces urmează, în mare, schema de multiplicare a virusurilor cu ARN, dar are totuși și unele particularități
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Reverstranscriptaza catalizează înscrierea mesajului adus de catena + de ARn într-o porțiune a ADnului celular. Ia naștere astfel provirusul (ADn modificat), care se lasă copiat (transcris) de un ARnm care posedă și transportă în citoplasmă informația pentru a) sinteza altor molecule de ARn viral ce vor intra în componența noilor vironi; b) sinteza proteinelor capsidale; c) sinteza de molecule „proaspete“ de reverstranscriptază. toate aceste elemente structurale (a, b și c) se vor reuni la nivelul membranei plasmatice a celulei gazdă, reconstituind
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
provirusul (ADn modificat), care se lasă copiat (transcris) de un ARnm care posedă și transportă în citoplasmă informația pentru a) sinteza altor molecule de ARn viral ce vor intra în componența noilor vironi; b) sinteza proteinelor capsidale; c) sinteza de molecule „proaspete“ de reverstranscriptază. toate aceste elemente structurale (a, b și c) se vor reuni la nivelul membranei plasmatice a celulei gazdă, reconstituind numeroși virioni noi, care, eliminați în mediul pericelular, vor fi apți să atace celulele vecine. Ceea ce trebuie reținut
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în cromozomul 11. Acest cromozom devine 11p+, în timp ce gena care codifică nucleozidfosforilaza umană (gena NP) rămâne în 14q. Genele pentru LDH-A, c-H-ras și β-globină sunt translocate în 14q-. În acele regiuni se află gene esențiale care codifică porțiuni din molecula de imunoglobulină: gena pentru catena grea (H), pentru catenele ușoare Lk și Lλ. Evident că translocația genei C-Myc are drept consecință alterarea reglajului genic normal al acesteia (apud Lucian Gavrilă și Aurel Ardelean, 200925). Ne oprim aici cu exemplele de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
fi realizat, evoluția a numeroase specii ar fi încetat. Factorii favorabili transcripției din familia E2F (1, 2 și 3) proteina 110RB îi împiedică pe aceștia să acționeze în favoarea intrării celulei în faza S (de sinteză a noului ADN) dacă structurarea moleculei de ADN este necorespunzătoare. Proteina 110RB este deci un represor transcripțional. Așa cum am mai arătat, modificările de orice fel în structura genei RB sunt urmate de alterarea funcțională a proteinei pe care această genă o codifică (p.110RB). În final
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
secvențe nucleotidice omoloage. În 1993, americanii Rosalind C. Lee, Rhoda Finebaum și V. Ambros, ocupându-se de o problemă aparent departe de medicină, embriogeneza la viermele Caenorhabditis elegans, au reușit să identifice în celulele larvei acestui nematod un ARN cu moleculă mică (de numai 22 de nucleotide). Rosalind C. Lee și colab. au reușit să identifice gena care, ciudat, în loc să codifice o polipeptidă, conținea informație pentru sinteza respectivului microARN (gena lin-4). S-a putut demonstra că gena lin-4 este o proteină
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
doilea miARN, format din numai 21 de nucleotide, produs de o altă genă implicată în embriogeneză (gena let 7). Acest miARN blochează sinteza proteinei L-42. Marea surpriză a constituit-o însă descoperirea faptului că acest tip de ARN cu moleculă mică (21-22 de nucleotide) nu se găsește doar la larva viermelui C. elegans, ci intervine ca reglator post-transcripțional la numeroase specii de plante și animale, de la cele mai simple (prokariote) la cele complex structurate (eucariote). De pildă, miARN codificat de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
se completează și se desăvârșește maturarea sa. Părinții viitorului miARN sunt fie intronii unor gene speciale (cazul a din paragrafele anterioare), fie genele din cazul b (care, deși 1% din ansamblul de gene codificatoare de proteine, generează cca. 75 % din moleculele de ARN. Precursorul (prima formă a miARN) numit pri-miARN are cca. 1 kb și o structură de tije-buclă, fiecare extremitate a sa fiind liberă. 5. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general 39 J. C. Carrington and
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
J. C. Carrington and V. Ambros, Role of microRNA in plant and animal development, Science, 2003, 301, pp. 336-338. Acest pri-miARN suferă o primă clivare executată de un „chirurg enzimatic“: ARN-aza III numită și Drosha,41 taie o parte din moleculă, o scurtează aproape de nivelul buclei, lăsând un mic ARN dublu catenar de numai 60-70 de nucleotide care a primit numele de pre-miARN și care ulterior este exportat în citoplasmă printr-un por al membranei nucleare. Expulzarea pre-miARN din nucleu către
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de o enzimă care, datorită rolului pe care-l joacă, a fost numită exportină-5 (C. Gwizdek și colab., 2003). În citoplasmă, pre-miARN este așteptat de un nou chirurg enzimatic numit Dicer, care îi am putează partea de buclă, lăsând o moleculă mic șorată de miARN dublu cate nar (de numai 22 nucleotide), gata de acțiune. Toate aceste evenimente sunt sche ma tizate în fig. 5-18. 5.3.4.2. Modul de acțiune al miARn Este necesar dintru început să discernem despre
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
normal, el asigură fide li tatea transmiterii mesajului ereditar de la gene la ribozomi, cenzu rând orice mesaj greșit. Aceasta înseamnă că diferiții miARN vor ataca și anihila orice ARN mesager care poartă informații eronate. Respectiva anihilare se face fie distrugând molecula de ARN purtător de mesaj greșit, fie împiedicându-i traducerea (translația) la nivelul ribozomilor. Una dintre funcțiile importante ale miARN este reglarea duratei de viață a mesagerilor. Într-adevăr, durata existenței fizice și a timpului în care un ARNm este
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ac de păr“ (datorită autocomplementarității) și care conține o secvență riguros identică celei a unui ARN mesager endogen. Este utilizat pentru operații de interferare (RNAi) în diferite experiențe și chiar în terapie. b) snRNA (small nuclear RNA) sunt de asemenea molecule minuscule de ARN, numite U1, U2, U3... U10, majoritatea natural implicate în operații de episaj (splicing). Acționează în complexe în care sunt combinate cu diferite proteine (complexe numite splicesome). În concluzie, microARN-urile au un rol extrem de important în opera
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
pe care le codifică, induce instabilitate în genomul celular, precum și erori în opera de reparare a ADN-ului cu defecte. Proteina E6 a Papilloma-virusurilor produce o scădere a cantității de metilguanin-metiltransferază (MGMT) celulară, fapt ce perturbă activitatea de reparare a moleculelor de ADN defectuoase. De asemenea, proteina X codificată de virusul hepatitei B, interacționează cu proteina UVDDB, oprind-o să acționeze eficient în repararea ADN. Integrarea celulară a virusului herpetic Kaposi (KSHV) activează expresia telomerazei, ducând la imortalizarea celulei agresate (S. C
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de cel al virusurilor oncogene. Lucrările semnate de J.E. Bigelow (în 1981), W.A. Haseltine (în 1983), H.C. Pitot și Yvonne P. Dragan (în 1991) ș.a. demonstrează că în timp ce factorii oncogeni de natură chimică ori fizică produc leziuni în structura moleculei de ADN - proces urmat de selecția unor clone celulare ce perpetuează respectiva modificare și care ulterior vor putea evolua spre cancerizare -, virusurile oncogene ca și, de altfel, factorii genetici endogeni generați de erori metabolice, „implantează“ în molecula ADN a celulei
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
leziuni în structura moleculei de ADN - proces urmat de selecția unor clone celulare ce perpetuează respectiva modificare și care ulterior vor putea evolua spre cancerizare -, virusurile oncogene ca și, de altfel, factorii genetici endogeni generați de erori metabolice, „implantează“ în molecula ADN a celulei normale micromolecule informaționale generatoare de mutații transformante. O chestiune importantă în procesul de cancerizare este relația dintre înmulțirea leziunilor pe ADN și celulele stem. Cum se știe, aceste celule supraviețuiesc perioade lungi de timp și sunt prezente
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
care a avut ca obiectiv „amuțirea“ genelor RAG1 și RAG2. Descoperirea genelor RAG (Recombination Activating Gene) a reprezentat o adevărată revoluție în imunogenetică. Aceste gene sunt, pe de o parte, responsabile de rearanjarea secvențelor de nucleotide care duc la formarea moleculelor anticorp și, pe de altă parte, de apariția de receptori pe suprafața celulelor T (receptori cu care limfocitele recunosc antigenul pe care îl prezintă macrofagele și celulele dendritice). În urma acestor procese, limfocitele T devin citotoxic specifice (li se spune și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ai apărării imune înnăscute sau dobândite acționează asupra celulelor transformate ca niște veritabili factori presori. Iată-ne privind evoluția procesului carcinogenetic prin prismă evoluționistă. Tot astfel cum în cursul filogeniei și ontogeniei devenirea unor sisteme vii sau aparținând viului (de la moleculă la marile populații de plante și animale) se modifică prin adecvare la mediul extern sau intern al organismului, tot astfel în dinamica procesului imunoeditării, clonele de celule canceroase sunt fie: a) incapabile să se sustragă distrucției exercitată de factorii de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
suprafața lor antigene (Ag) sunt abordate de anticorpi (Ac) care recunosc specific respectivele antigene. De unirea Ac-Ag profită celulele specializate în uciderea prin citotoxicitate a celulelor canceroase, respectiv limfocitele NK care își folosesc receptorii Fc pentru a se lipi de moleculele de anticorpi absorbite pe celula cancerizată (fig. 7-4). 7.4.1.2. Apărarea cu ajutorul celulelor imunocompetente S-a precizat că faza eliminării este constituită de patru etape distincte. A. ETAPA I-A. Acesta constă în intervenția promptă a apărătorilor înnăscuți
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
concentrat veziculele cu enzime proteolitice la locul de abordare al celulelor țintă cancerizate. Misiunea înnăscută a celulelor NK este aceea de a recunoaște și ucide diferite celule devenite inutile sau invadante, inclusiv celulele canceroase care nu prezintă nivele normale de molecule MHC clasa I pe suprafața lor (fig. 7-7 și 7-8). 7. Unele aspecte ale proceselor imunitare implicate în oncogeneza virală Marea majoritate a celulelor canceroase „împușcate“ de nK cu „gloanțe“ granulare de proteaze (perforine și granzime) nu vor supraviețui. ele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
etc. (fig. 7-11). Celulele fagocitare care au înglobat antigenul îl digeră, fărâmițându-l în fragmente polipeptidice mici (lanțuri de cca. 18-20 de aminoacizi). Aceste fragmente sunt încărcate într-un fel de containere moleculare specializate în transportul lor, mai exact în moleculele MHC clasa a II-a. După aceea, moleculele MHC clasa a II-a intră în circuitul canaliculelor care formează reticulul endotelial, ajungând în cele din urmă, prin procesul numit „transport vectorial“,5 la suprafața celulei. Astfel, celule în care s-
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
antigenul îl digeră, fărâmițându-l în fragmente polipeptidice mici (lanțuri de cca. 18-20 de aminoacizi). Aceste fragmente sunt încărcate într-un fel de containere moleculare specializate în transportul lor, mai exact în moleculele MHC clasa a II-a. După aceea, moleculele MHC clasa a II-a intră în circuitul canaliculelor care formează reticulul endotelial, ajungând în cele din urmă, prin procesul numit „transport vectorial“,5 la suprafața celulei. Astfel, celule în care s-au produs procesele descrise mai înainte apar drept
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cele din urmă, prin procesul numit „transport vectorial“,5 la suprafața celulei. Astfel, celule în care s-au produs procesele descrise mai înainte apar drept prezentatoare de antigen (APC = Antigen Presenting Cells), deoarece pe suprafața lor se găsesc brațe de molecule MHC clasa a II-a (MHC = Major Histocom pa tibility Complex), care țin „în palma lor“ antigenele agresoare (bacteriene, virale sau tisulare non-self). În vederea producerii anticorpilor specifici antibacterieni, virali sau antitumorali, celulele dendritice oferă informația asupra structurii antigenului prin același
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
II-a (MHC = Major Histocom pa tibility Complex), care țin „în palma lor“ antigenele agresoare (bacteriene, virale sau tisulare non-self). În vederea producerii anticorpilor specifici antibacterieni, virali sau antitumorali, celulele dendritice oferă informația asupra structurii antigenului prin același mecanism (fig. 7-12). Moleculele de MHC cl. a II-a, care țin în palma lor antigenele agresoare (bacteriene, virale sau tisulare non self) sunt asemeni unor negustori ambulanți, care oferă marfa lor unor clienți veniți să o cumpere (metafora aparține oncoimunologului Robert A. Weinberg
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]