6,339 matches
-
IRC (7). Explicația acestei variabilități de manifestare a bolii va fi analizată de alți colegi, în capitolele următoare, care vor trebui să găsească răspunsuri și la o întrebare capitală: de ce numai 1-2% (maxim 10%) din nefroni sunt afectați, dacă gena anormală este prezentă în celulele tuturor nefronilor? ADPKD se caracterizează și prin multiple și variate manifestări extrarenale, mai frecvent chiști hepatici, mai rar chiști în alte organe, anomalii cardiovasculare etc. Asocierea lor la manifestările renale este variabilă în familii diferite și
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
substanțe implicate în nefrogeneză (anumiți factori de creștere sau receptorii lor; factori de transcripție) (tabelul 2.1); animale transgenice, în care anumite gene implicate în nefrogeneză sunt fie nefuncționale (gene knockout) (nu se formează rinichi), fie super-exprimate (se formează rinichi anormali) (tabelul 2.2). Programul genetic al dezvoltării renale implică activarea și represia secvențială a anumitor gene de către genele master ale nefrogenezei (7, 10, 11); acestea codifică sinteza unor factori de transcripție care activează sau reprimă transcripția genelor secundare, care codifică
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
a osului. Există și factori de creștere sau citokine care inhibă nefrogeneza (5). De ex., TGF-b , LIF și TNF-a 7 care probabil induc apoptoza în epitelii. Ei pot interveni normal atunci când procesul de dezvoltare s-a încheiat. în mod anormal, acționează în anumite situații patologice: de ex., se crede că obstrucția prenatală a tractului urinar, prin valve ureterale, poate inhiba nefrogeneza prin intermediul TGF-b. Și duce la displazii renale sau agenezii (7, 9). Molecule de adeziune celulă-matrice și celulă-celulă A treia
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
alți factori de transcripție; WT-1 și c-myc sunt însă puternic exprimate în cursul formării podocitelor glomerulare; terminarea diferențierii celulelor epiteliale este marcată de represia genei PAX-2 fie de către WT-1, fie de alți factori. în anumite situații se produce o exprimare anormală, crescută, a genei PAX-2 după terminarea nefrogenezei și aceasta duce la hiperproliferarea epitelială și formarea de chiști. Mecanismele moleculare care asigură nefrogeneza normală, precum și controlul genetic al acestui proces nu sunt complet edificate. Progresele se produc însă rapid și ne
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
în controlul apoptozei (15). Se crede că policistinele acționează în diferite puncte ale unei căi de semnalizare, esențială pentru tubulogeneză; ea determină diferențierea celulelor epiteliale și, implicit, inhibiția proliferării lor. Mutațiile genelor PKD perturbă sinteza/structura policistinelor, ducând la diferențierea anormală a celulelor epiteliale și perturbarea tubulogenezei (8) (fig. 4.1). Treptat, au început să fie elucidate unele din mecanismele formării și creșterii chiștilor (1, 11). Desigur, patogenia moleculară a ADPKD nu a fost însă complet descifrată, dar speranțele unor progrese
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
membranei bazale și matricei extracelulare, duc la formarea chiștilor (11). Se poate afirma că dediferențierea celulelor epiteliale ale nefronilor este o condiție prealabilă necesară pentru formarea chiștilor. Două tipuri de celule: celulele de la pacienții cu ADPKD au produs o matrice anormală, săracă în heparansulfat și bogată în fibronectină. Deși toate celulele renale la bolnavi au mutația genei PKD1, chiștii se formează numai la 1-2% din nefroni, iar nefronii afectați au numai un anumit segment dilatat (7). Acest paradox a fost explicat
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
chistului. în timpul vieții, în momente diferite, se produce în anumite celule din unii nefroni pierderea heterozigoției prin mutația genei N. Celulele dublu mutante (aa) nu produc deloc policistină, suferă procesul de dediferențiere și încep să prolifereze intens, formând o clonă anormală ce alcătuiește chistul. Rezultă, paradoxal, că fenotipul ADPKD la nivel de organ/organism se transmite autosomal dominant, dar la nivel celular boala este recesivă. Ipoteza dublei lovituri explică de ce inițial sunt afectați numai un număr mic de nefroni, precum și creșterea
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
lor. Cele recoltate de la persoane normale au reacționat prin creștere normală, rezultând elemente caracteristice tubilor normali, cu polaritate celulară normală. Celulele provenite din epiteliul chistic s-au înmulțit însă anarhic, fără conturarea de structuri tubulare, iar polaritatea lor a fost anormală. Ambele tipuri de celule au reacționat la stimuli și prin intensificarea producției de macromolecule structurale pentru matricea extracelulară. Au existat însă diferențe în ceea ce privește calitatea fibrelor generate de cele Fig. 4.1. Mecanisme patogenice implicate în producerea chiștilor renali . B) CREȘTEREA
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
de cele Fig. 4.1. Mecanisme patogenice implicate în producerea chiștilor renali . B) CREȘTEREA CHIȘTILOR în formarea și creșterea chiștilor au fost implicate trei procese patogenice (7, 12): proliferarea intensă a celulelor epiteliale care formează suprafața exterioară a chiștilor; acumularea anormală în cavitățile chistice a fluidelor derivate din filtratul glomerular și, mai ales, din secreția transepitelială; sinteza anormală a unor componente ale matricei extracelulare. În plus, chiștii renali produc o serie de factori (citokine, un factor de activare a chiștilor, lactosylceramid
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
și creșterea chiștilor au fost implicate trei procese patogenice (7, 12): proliferarea intensă a celulelor epiteliale care formează suprafața exterioară a chiștilor; acumularea anormală în cavitățile chistice a fluidelor derivate din filtratul glomerular și, mai ales, din secreția transepitelială; sinteza anormală a unor componente ale matricei extracelulare. În plus, chiștii renali produc o serie de factori (citokine, un factor de activare a chiștilor, lactosylceramid compus cu activitate mitogenă, factori de creștere, chemochine proinflamatorii, enzime lizozomale) capabili de a afecta paracrin dezvoltarea
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
serie de factori de transcripție 2, precum Pax-2 și WT-1. Ei sunt produși în mod normal de rinichiul fetal, având un rol decisiv în organogeneză, dar la adult ei nu sunt sintetizați. în ADPKD, celulele epiteliale chistice produc, în mod anormal, factorii Pax-2 și WT-1, care foarte probabil vor stimula sinteza factorilor de creștere și deci proliferarea celulară (16). Sinteza aberantă a factorilor de transcripție, precum și alte elemente (de ex., localizarea apicală a pompei Na-K-ATP-ază) pledează pentru faptul că în ADPKD
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
epiteliu secretor (cu activarea mecanismelor de transport ionic, care produc secreția de fluide în chiști). Acest fenomen este determinat de alterarea căilor de alocare a proteinelor sintetizate de celulele epiteliale din ADPKD. Astfel, se poate produce o localizare greșită sau anormală a proteinelor membranei plasmatice, exprimată în special prin (12): localizarea apicală a Na-K-ATP-azei; poziția anormală a cotransportorului Na+-K+-2Cl la polul bazal; expresia cystic fibrosis transmembranar conducatance reglator (CFTR) de către celulele epiteliale chistice la polul lor luminal. Unii chiști
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
Acest fenomen este determinat de alterarea căilor de alocare a proteinelor sintetizate de celulele epiteliale din ADPKD. Astfel, se poate produce o localizare greșită sau anormală a proteinelor membranei plasmatice, exprimată în special prin (12): localizarea apicală a Na-K-ATP-azei; poziția anormală a cotransportorului Na+-K+-2Cl la polul bazal; expresia cystic fibrosis transmembranar conducatance reglator (CFTR) de către celulele epiteliale chistice la polul lor luminal. Unii chiști din PKD au pompa Na-K-ATP-ază localizată la polul apical 3, spre cavitatea chistică, în locul poziției
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
de nediferențiere a celulelor ce limitează chistul 4. Deci modificarea polarității Na-K-ATP-azei este un fenomen secundar, produs probabil de dediferențierea celulară. Poziția apicală a pompei de sodiu a fost observată și în boala renală chistică câștigată, sugerând că localizarea ei anormală poate fi o caracteristică generală a epiteliilor chistice. Expresia CFTR de către celulele renale chistice și localizarea ei la polul apical implică ionul clor în acumularea intrachistică de fluide (3). Fenomenul decurge în două etape: mai întâi, clorul este transportat activ
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
acestea sunt formate. Astfel, studiile la nivelul rinchiului nonADPKD au demonstrat că proteina care constituie canalele de apă de la nivelul tubului proximal este aquaporin-CHIP (AQP-CHIP). Există și alte tipuri de 4. De remarcat că și alte proteine membranare au poziție anormală în ADPKD: receptorul EGF la polul apical, cotransportorul Na-K-2Cl la polul bazal; deci există un defect mai amplu în poziționarea proteinelor. Aquaporină de exemplu cea de la nivelul tubilor colectori AQP-CD, care caracterizează canalele de apă cu permeabilitate mai mică. Studiile
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
în ADPKD se produce o tulburare primară ce afectează interacțiunile dintre celulele epiteliale și matricea extracelulară. Se crede că această perturbare interesează receptorii matricei, situați pe membrana celulară și conectați cu citoscheletul (15). La aceste modificări se adaugă o proliferare anormală a fibroblastelor interstițiale (sub acțiunea unor factori de creștere produși de chiști), care ar contribui la fibroză și progresia spre stadiul final al insuficienței renale (7). Recent, s-a demonstrat experimental că obstrucția tubulară este o caracteristică a PKD, care
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
fost compresia parenchimului renal normal de către chiștii care cresc progresiv în volum și produc atrofie tubulară. Fără a fi exclusă această posibilitate, a mai fost invocată nefroscleroza exacerbată de hipertensiune. La aceasta contribuie fibroza interstițială ce se produce prin proliferarea anormală a fibroblastelor stimulată de factorii de creștere (FGF, PDGF, HGF) produși de către chiștii renali (17, 18). în acest proces a fost implicată și inflamația interstițială, favorizată de infecțiile urinare; în modelele experimentale, glucocortocoizii reduc infiltratul interstițial și încetinesc declinul funcției
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
trei tipuri de modificări cu substrat și reflectivitate morfologică ce orientează descifrarea mecanismelor patogenice ale bolii pot fi sistematizate astfel: 1. anomalii de sinteză a MEC din pereții chiștilor și din zona perichistică, urmate de modificarea metabolismului acesteia; 2. proliferarea anormală a celulelor epiteliale care tapetează chiștii; 3. acumularea anormală în interiorul chiștilor a fluidelor rezultate din filtratul glomerular și secreția transepitelială. Transformările MEC și ale membranei bazale (MB) a tubilor, în conexiune dinamică cu proliferarea și dediferențierea celulelor epiteliale din interiorul
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
ce orientează descifrarea mecanismelor patogenice ale bolii pot fi sistematizate astfel: 1. anomalii de sinteză a MEC din pereții chiștilor și din zona perichistică, urmate de modificarea metabolismului acesteia; 2. proliferarea anormală a celulelor epiteliale care tapetează chiștii; 3. acumularea anormală în interiorul chiștilor a fluidelor rezultate din filtratul glomerular și secreția transepitelială. Transformările MEC și ale membranei bazale (MB) a tubilor, în conexiune dinamică cu proliferarea și dediferențierea celulelor epiteliale din interiorul chiștilor sunt, cu certitudine, implicate în fiziopatologia bolii. 1
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
fost confirmate prin exprimarea unor niveluri de ARNm ridicate. Pe baza acestor constatări, se apreciază că transformările în biologia celulelor interstițiale nu depind de factori externi, ci de o anume individualitate, care poate susține ideea unei patogenii prin dezvoltare renală anormală. Proliferarea fibroblastelor este influențată de factorii de control ai creșterii celulare, inclusiv factorii de creștere polipeptidici: aFGF (acidic fibroblast growth factor factorul de creștere fibroblastic acidic), IGF I/II (insulin-like growth factor factorul de creștere tip insulină), PDGF (platelet-derived growth
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
bazal. De asemenea, elaborarea de proteinază este și ea crescută, și dirijată în special apical. Sintetizând, putem concluziona că celulele epiteliale de tapetare (comparativ cu celulele epiteliale renale normale) sunt celule polarizate, caracterizate prin prezența unor proteine membranare cu localizări anormale, în paralel cu absența altora. Anomaliile de structură și localizare, corelate cu proliferarea celulară și secreția de fluid și ioni, sunt implicate în patogenia bolii, conducând la formarea chiștilor. Aceste procese au ca substrat dereglarea unui factor celular care controlează
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
clar. Microscopic, sunt tapetați de un epiteliu simplu, cubic sau aplatizat; în numeroase cazuri, acesta apare complet atrofiat. Poate preta la confuzii cu o tumoră renală, dar examenul ultrasonografic este edificator. 2. Displazia chistică renală Leziunea, rezultat al unei diferențieri anormale a parenchimului metanefritic în cursul dezvoltării embriologice, poate fi bilaterală sau unilaterală; este caracterizată prin apariția de numeroși chiști fie în întregul rinichi, fie numai în anumite zone. Macroscopic, rinichii pot fi rudimentari, mici, sau măriți, chistici, cu aspect de
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
26). Modificările care apar sunt mai puțin proeminente, fără o hipoplazie a ramurilor venei porte. în cazul acestei asocieri, diagnosticul anatomo-patologic impune diferențierea de fibroza hepatică congenitală (în care se realizează expansiunea spațiilor porto-biliare prin creșterea numărului de ducte biliare anormale ca formă, dilatate, înconjurate de țesut conjunctiv fibros, din care pleacă benzi largi de fibre de colagen, formând septuri și segmentând ficatul în teritorii neregulate) asociată frecvent cu ARPKD sau prezentă la persoane cu rinichi normali, dar cu diverse alte
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
din întregul organism; în sprijinul acestei ipoteze este adusă asociația cu sindromul Marfan, precum și apariția prolapsului de valvulă mitrală în contextul altor boli ereditare, ca, de exemplu, ADPKD (3, 14, 15, 21, 26). 5. Anevrismul de aortă Definit drept dilatație anormală a aortei (3, 14, 15, 21, 26), anevrismul poate fi adevărat (prin modificări calitative și cantitative ale structurilor peretelui arterial, dar menținând contact între cavitatea anevrismală și lumenul vascular) și fals (hematom extravascular, care comunică cu spațiul intravascular). Sunt localizate
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
lor. Totuși, reducerea capacității de concentrare a urinei este frecventă în ADPKD și ar putea fi introdusă într-un algoritm de screening. Cauzele acestui proces ar putea fi disrupția tubilor sau relațiilor tubulo-vasculare, dar foarte probabil procesul este intrinsec (răspuns anormal la ADH) și caracteristic celulelor tubulare renale în ADPKD (8). Funcția de acidifiere a urinei Există studii care au evidențiat un defect de acidifiere urinară și de eliminare a ionilor de hidrogen (prin proba de încărcare cu clorura de amoniu
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]