8,640 matches
-
în cele asociate cu carcinoamele invazive, iar frecvența lor crește în CCA. Au fost descrise și câteva gene a căror implicare în patogeneza NPIB este considerată mai puțin importantă:gena GNAS1, care codifică subunitatea α a proteinei G, a cărei mutație activatoare în exonul 8 (p.R201H) a fost descrisă într-un caz de NPIB subtipul intestinal cu neoplazie intraepitelială de grad redus;mutațiile genei CTNNB 1 care determină acumularea anormală a β-cateninei în nucleu sau anomaliile căii de semnalizare Wnt
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
NPIB este considerată mai puțin importantă:gena GNAS1, care codifică subunitatea α a proteinei G, a cărei mutație activatoare în exonul 8 (p.R201H) a fost descrisă într-un caz de NPIB subtipul intestinal cu neoplazie intraepitelială de grad redus;mutațiile genei CTNNB 1 care determină acumularea anormală a β-cateninei în nucleu sau anomaliile căii de semnalizare Wnt/β-catenină au fost descrise doar în NPIB non-invazive și sunt absente în cele asociate cu carcinoamele invazive sau în CCA;amplificarea genei HER2
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
în două clase biologice : clasa inflamației (38% dintre cazuri) caracterizată prin activarea căilor de semnalizare a inflamației, secreția de citokine și activarea STAT3 și clasa proliferativă (62% dintre cazuri) caracterizată prin activarea unor căi de semnalizare oncogenice, amplificări ADN, deleții, mutații genice etc [5]. CLASA INFLAMAȚIEI În majoritatea cazurilor de CCAi este prezent un proces inflamator cronic la nivelul ductelor biliare, care se asociază cu leziuni ale acestor ducte și obstrucții ale fluxului biliar (colestaza). In condiții de inflamație biliară persistentă
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
condiții de inflamație biliară persistentă se secretă o varietate de mediatori ai inflamației - citokine, factori de creștere, tirozin kinaze și acizi biliari care determină alterări ale unor procese biologice precum proliferarea, apoptoza, senescența și reglarea ciclului celular, favorizând acumularea de mutații somatice care conduc la tumorigeneză [6]. Citokinele proinflamatorii (TNF-α, IL-6 etc) stimulează producerea unor compuși toxici în cantități crescute precum oxidul nitric, nitrați, nitriți, radicali de oxigen, care determină leziuni ale ADN și inhibă enzimele care contribuie la repararea leziunilor
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
6]. Citokinele proinflamatorii (TNF-α, IL-6 etc) stimulează producerea unor compuși toxici în cantități crescute precum oxidul nitric, nitrați, nitriți, radicali de oxigen, care determină leziuni ale ADN și inhibă enzimele care contribuie la repararea leziunilor ADN, consecința fiind apariția unor mutații cu potențial oncogenic la nivelul unor gene cu rol esențial în controlul proliferării celulare urmate de inițierea și/sau progresia CCA [7]. IL-6 IL-6 este un citokină secretată de către celulele CCA ca răspuns la stimuli inflamatori care promovează colangiocarcinogeneza prin
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
CCA [18-20]. Aceștia sunt liganzi endogeni ai căii de semnalizare Hedgehog implicată în progresia CCA [21]. CLASA PROLIFERATIVĂ Mecanismele genetice specifice implicate în apariția CCA sunt încă neclare datorită numărului relativ mic de studii în care a fost evaluat rolul mutațiilor genice, utilitatea acestora pentru diagnostic și potențialul impact asupra prognosticcului. În afară de numărul limitat de gene analizate nu a fost realizată nici o evaluare separată a probelor pe diferite subtipuri tumorale. Oncogenele și căile de semnalizare celulară Clasa proliferativă se caracterizează prin
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
fost realizată nici o evaluare separată a probelor pe diferite subtipuri tumorale. Oncogenele și căile de semnalizare celulară Clasa proliferativă se caracterizează prin activarea unor căi de semnalizare oncogenică în care sunt implicate genele RAS, MAPK și MET. În aceste studii mutațiile activatoare ale genei K-RAS (22%) mai frecvente în codonul 12 (tranziția G/A), identificate în CCAi și CCAe, au fost considerate un factor independent de predicție a ratei de supraviețuire după hepatectomie, pentru validarea rezultatelor fiind necesare studii suplimentare [5
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
G/A), identificate în CCAi și CCAe, au fost considerate un factor independent de predicție a ratei de supraviețuire după hepatectomie, pentru validarea rezultatelor fiind necesare studii suplimentare [5, 22-24]. Cel puțin două studii au evidențiat o incidență crescută a mutațiilor activatoare KRAS în CCAp comparativ cu CCAi (53% versus 17%) [25, 26]. O frecvență scăzută a fost raportată în cazul mutațiilor genelor BRAF, N-RAS sau PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase), fiind considerate evenimente rare în carcinogeneza biliară [5, 25, 27]. În
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
pentru validarea rezultatelor fiind necesare studii suplimentare [5, 22-24]. Cel puțin două studii au evidențiat o incidență crescută a mutațiilor activatoare KRAS în CCAp comparativ cu CCAi (53% versus 17%) [25, 26]. O frecvență scăzută a fost raportată în cazul mutațiilor genelor BRAF, N-RAS sau PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase), fiind considerate evenimente rare în carcinogeneza biliară [5, 25, 27]. În cazul izoformei B-RAF a genei RAF, cea mai frecventă mutație este localizată în exonul 15 (tranziția T/A)[28]. Membrii familiei
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
17%) [25, 26]. O frecvență scăzută a fost raportată în cazul mutațiilor genelor BRAF, N-RAS sau PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase), fiind considerate evenimente rare în carcinogeneza biliară [5, 25, 27]. În cazul izoformei B-RAF a genei RAF, cea mai frecventă mutație este localizată în exonul 15 (tranziția T/A)[28]. Membrii familiei kinazelor receptoare EGFR sunt mediatori potenți ai colangiocarcinogenezei. Dintre aceștia EGFR (ErbB1) prin legarea liganzilor solubili precum TGF-α, amfiregulina și EGF este indusă activarea p42/44 MAPK care are
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
T/A)[28]. Membrii familiei kinazelor receptoare EGFR sunt mediatori potenți ai colangiocarcinogenezei. Dintre aceștia EGFR (ErbB1) prin legarea liganzilor solubili precum TGF-α, amfiregulina și EGF este indusă activarea p42/44 MAPK care are ca efect promovarea proliferării tumorale [29]. Mutațiile în domeniul kinazic al EGFR au fost identificate în 15% dintre cazurile de CCA, fiind corelate cu creșterea fosforilării MAPK și Akt [30]. În cazul ErbB2 (HER2/neu), care prezintă o activitate kinazică crescută și heterodimerizează independent de liganzi, a
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
31]. În cazul tumorilor care prezintă simultan un nivel crescut al expresiei ErbB2 și COX2, se consideră că secreția de prostaglandine este indusă de HER2/neu/ErbB2, cunoscut a fi un puternic inductor de semnale mitogene [32]. În termeni prognostici, mutațiile EGFR se corelează cu progresia tumorală și cu supraviețuirea redusă, în timp ce supraexpresia HER2/ErbB2 este un eveniment genetic timpuriu [33]. Mutațiile genetice la nivelul genelor β-cateninei și Axinei-1 sunt evenimente întâlnite rar în CCA, doar în câteva studii fiind raportată
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
este indusă de HER2/neu/ErbB2, cunoscut a fi un puternic inductor de semnale mitogene [32]. În termeni prognostici, mutațiile EGFR se corelează cu progresia tumorală și cu supraviețuirea redusă, în timp ce supraexpresia HER2/ErbB2 este un eveniment genetic timpuriu [33]. Mutațiile genetice la nivelul genelor β-cateninei și Axinei-1 sunt evenimente întâlnite rar în CCA, doar în câteva studii fiind raportată o localizare anormală nucleară (15%) și o reducere a expresiei membranare a β-cateninei [34]. Insuficient explorată este implicarea căii Hedgehog în
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
preclinice au demonstrat un rol indirect al acestei cascade de semnalizare celulară în promovarea tumorigenezei [35, 36]. Genele supresoare tumorale Alături de oncogene și genele supresoare tumorale sunt implicate în dezvoltarea și progresia CCA. Inactivarea genei supresoare tumorale TP53, ale cărei mutații au fost evidențiate în peste 50% dintre malignitățile umane, a fost detectată în CCA cu o frecvență de 21% [37]. Incidența specifică și tipul mutațiilor TP53 au fost analizate în câteva studii prin metode imunohistochimice și de secvențiere genomică, fiind
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
tumorale sunt implicate în dezvoltarea și progresia CCA. Inactivarea genei supresoare tumorale TP53, ale cărei mutații au fost evidențiate în peste 50% dintre malignitățile umane, a fost detectată în CCA cu o frecvență de 21% [37]. Incidența specifică și tipul mutațiilor TP53 au fost analizate în câteva studii prin metode imunohistochimice și de secvențiere genomică, fiind mai frecvent întâlnite tranzițiile (G :C/A :T) în exonii 5,6,7 și 8 și mai puțin transversiile (G-T) [38, 39]. În cazul
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
-T) [38, 39]. În cazul SMAD4, o altă genă supresoare inactivată frecvent în tumorile gastro-intestinale, pierderea funcției genei a fost observată mai ales în CCAe care apar în porțiunea distală a ductului biliar comun, în vecinătatea pancreasului, organ în care mutațiile SMAD4 sunt des raportate [40, 41]. Gena APC (Adenomatous Polyposis Coli) este o genă supresoare tumorală care reglează diferite căi de semnalizare intracelulară. Mecanismul de inactivare a genei frecvent întâlnit în cancerul colo-rectal constă în mutația unei alele urmată de
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
pancreasului, organ în care mutațiile SMAD4 sunt des raportate [40, 41]. Gena APC (Adenomatous Polyposis Coli) este o genă supresoare tumorală care reglează diferite căi de semnalizare intracelulară. Mecanismul de inactivare a genei frecvent întâlnit în cancerul colo-rectal constă în mutația unei alele urmată de pierderea heterozigozității (LOH). În CCA au fost descrise frecvent mutații ale APC, multe în stadiile incipiente ale carcinogenezei biliare [42]. Mutațiile somatice ale genelor IDH1 și IDH2 (isocitrate dehydrogenases) care determină creșteri ale nivelului proteinei p53
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
Polyposis Coli) este o genă supresoare tumorală care reglează diferite căi de semnalizare intracelulară. Mecanismul de inactivare a genei frecvent întâlnit în cancerul colo-rectal constă în mutația unei alele urmată de pierderea heterozigozității (LOH). În CCA au fost descrise frecvent mutații ale APC, multe în stadiile incipiente ale carcinogenezei biliare [42]. Mutațiile somatice ale genelor IDH1 și IDH2 (isocitrate dehydrogenases) care determină creșteri ale nivelului proteinei p53 și hipermetilarea ADN, au fost identificate în 28% dintre CCAi, frecvența fiind mai mare
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
de semnalizare intracelulară. Mecanismul de inactivare a genei frecvent întâlnit în cancerul colo-rectal constă în mutația unei alele urmată de pierderea heterozigozității (LOH). În CCA au fost descrise frecvent mutații ale APC, multe în stadiile incipiente ale carcinogenezei biliare [42]. Mutațiile somatice ale genelor IDH1 și IDH2 (isocitrate dehydrogenases) care determină creșteri ale nivelului proteinei p53 și hipermetilarea ADN, au fost identificate în 28% dintre CCAi, frecvența fiind mai mare decât în CCAp și CCAd (7%) [43- 45]. Metabolitul 2-hidroxiglutaratul (2-HG
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
isocitrate dehydrogenases) care determină creșteri ale nivelului proteinei p53 și hipermetilarea ADN, au fost identificate în 28% dintre CCAi, frecvența fiind mai mare decât în CCAp și CCAd (7%) [43- 45]. Metabolitul 2-hidroxiglutaratul (2-HG) este utilizat ca biomarker pentru identificarea mutațiilor IDH1 și IDH2 la un grup de pacienți tratați cu inhibitori mIDH [46, 47]. Noi și importante informații genetice au fost aduse de un studiu recent bazat pe o colaborare internațională pentru secvențierea exomică a unor cazuri de CCAi, studiu
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
genetice au fost aduse de un studiu recent bazat pe o colaborare internațională pentru secvențierea exomică a unor cazuri de CCAi, studiu la care a participat și echipa de la Institutul Fundeni, în care a fost dovedit rolul în colangiocarcinogeneză a mutațiilor inactivatoare ale unor gene implicate în remodelarea cromatinei precum BAP1, ARID1A și PBRM1, mutațiile uneia dintre aceste gene fiind găsite în peste jumătate dintre cazurile secvențiate [48]. De asemenea, în CCAi analizate au fost identificate și mutații ale genelor IDH1
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
secvențierea exomică a unor cazuri de CCAi, studiu la care a participat și echipa de la Institutul Fundeni, în care a fost dovedit rolul în colangiocarcinogeneză a mutațiilor inactivatoare ale unor gene implicate în remodelarea cromatinei precum BAP1, ARID1A și PBRM1, mutațiile uneia dintre aceste gene fiind găsite în peste jumătate dintre cazurile secvențiate [48]. De asemenea, în CCAi analizate au fost identificate și mutații ale genelor IDH1 și IDH2, în schimb mutațiile genei supresoare TP53 au fost mai frecvente în carcinomul
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
în colangiocarcinogeneză a mutațiilor inactivatoare ale unor gene implicate în remodelarea cromatinei precum BAP1, ARID1A și PBRM1, mutațiile uneia dintre aceste gene fiind găsite în peste jumătate dintre cazurile secvențiate [48]. De asemenea, în CCAi analizate au fost identificate și mutații ale genelor IDH1 și IDH2, în schimb mutațiile genei supresoare TP53 au fost mai frecvente în carcinomul veziculei biliare. Într-un alt studiu realizat cu participarea echipei de la Institutul Fundeni, prin secvențierea exomică a unor cazuri de CCA cu etiologie
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
implicate în remodelarea cromatinei precum BAP1, ARID1A și PBRM1, mutațiile uneia dintre aceste gene fiind găsite în peste jumătate dintre cazurile secvențiate [48]. De asemenea, în CCAi analizate au fost identificate și mutații ale genelor IDH1 și IDH2, în schimb mutațiile genei supresoare TP53 au fost mai frecvente în carcinomul veziculei biliare. Într-un alt studiu realizat cu participarea echipei de la Institutul Fundeni, prin secvențierea exomică a unor cazuri de CCA cu etiologie diferită (infecție cu parazitul Opisthorchis viverrini pentru CCA
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
de la Institutul Fundeni, prin secvențierea exomică a unor cazuri de CCA cu etiologie diferită (infecție cu parazitul Opisthorchis viverrini pentru CCA din Asia versus CCA nonparazitare din Europa) au fost identificate și raportate pentru prima dată în literatura de specialitate mutații somatice recurente în genele BAP1 și ARID1A. Prin compararea datelor provenite de la cele două tipuri de CCA analizate, au fost raportate diferențe cu semnificație statistică între pattern-urile mutaționale ale genelor BAP1, IDH1 și IDH2, care sunt mai frecvent implicate
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]