715 matches
-
epilepsie, tulburări de somn, inapetență, oftalmoplegie. Encefalopatiile mitocondriale care apar la adultul tânăr se diferențiază foarte greu de SM. Dintre acestea boala MELAS este cea mai răspândită și se manifestă prin deficit motor, crize epileptice și oftalmoplegie externă. Majoritatea encefalopatiilor mitocondriale sunt ereditare și de aceea se deosebesc greu de SM familială. Caracteristic pentru boala MELAS este creșterea serică a acidului lactic (HARDING A.E. și colab., 1992; MATTHEWS P. M. și colab., 1991). Malformația Arnold-Chiari cu debut clinic în perioada adolescenței
Scleroza multiplă by Petru Mihancea () [Corola-publishinghouse/Science/92062_a_92557]
-
situsuri de legare a diferitelor proteine care fac joncțiunea între activitatea proteinkinazică a receptorului și funcțiile reglate de insulină (139). Promovarea sintezei de insulină (consumatoare de energie), precum și a proceselor de regenerare celulară, nu poate fi concepută fără o producție mitocondrială corespunzătoare de ATP. S-a constatat că această producție (având la bază glucoza ca și carburant și leucina ca secretagog) este esențială atât pentru activarea canalelor ionice și mișcarea granulelor secretorii (inclusiv a exocitozei), cât și a expresiei genelor și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
în diametru, având o formă ovoidală sau alungită, care prezintă la suprafață o membrană dublă (externă și internă), delimitând un spațiu intermembranar (vezi și capitolul .... „Mitocondria”). Interiorul mitocondriei este ocupat de compartimentele realizate de faldurile pe care le face membrana mitocondrială internă. Aceste „criste mitocondriale” au fost descrise pentru prima dată de Palade în 1952, marcând efervescenta perioadă a descrierii „structurii fine” (electron-microscopice) a componentelor de bază ale celulei. În interiorul mitocondriei se găsește matricea, iar în matrice este dispus ADN-ul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
formă ovoidală sau alungită, care prezintă la suprafață o membrană dublă (externă și internă), delimitând un spațiu intermembranar (vezi și capitolul .... „Mitocondria”). Interiorul mitocondriei este ocupat de compartimentele realizate de faldurile pe care le face membrana mitocondrială internă. Aceste „criste mitocondriale” au fost descrise pentru prima dată de Palade în 1952, marcând efervescenta perioadă a descrierii „structurii fine” (electron-microscopice) a componentelor de bază ale celulei. În interiorul mitocondriei se găsește matricea, iar în matrice este dispus ADN-ul mitocondrial (reprezentat de ~ 1000
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
internă. Aceste „criste mitocondriale” au fost descrise pentru prima dată de Palade în 1952, marcând efervescenta perioadă a descrierii „structurii fine” (electron-microscopice) a componentelor de bază ale celulei. În interiorul mitocondriei se găsește matricea, iar în matrice este dispus ADN-ul mitocondrial (reprezentat de ~ 1000 copii). Rețeaua reticulară mitocondrială pare a funcționa ca adevărate cabluri intracelulare, capabile să transporte energia produsă într-o altă parte a celulei care necesită energie. Dinamica Ca+2 și funcțiile acestui cation pot fi mai bine explicate
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
pentru prima dată de Palade în 1952, marcând efervescenta perioadă a descrierii „structurii fine” (electron-microscopice) a componentelor de bază ale celulei. În interiorul mitocondriei se găsește matricea, iar în matrice este dispus ADN-ul mitocondrial (reprezentat de ~ 1000 copii). Rețeaua reticulară mitocondrială pare a funcționa ca adevărate cabluri intracelulare, capabile să transporte energia produsă într-o altă parte a celulei care necesită energie. Dinamica Ca+2 și funcțiile acestui cation pot fi mai bine explicate prin existența sistemului reticular intracelular. Relația procesului
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
adevărate cabluri intracelulare, capabile să transporte energia produsă într-o altă parte a celulei care necesită energie. Dinamica Ca+2 și funcțiile acestui cation pot fi mai bine explicate prin existența sistemului reticular intracelular. Relația procesului apoptozei cu funcția metabolică mitocondrială pe de o parte, și cu metabolismul Ca+2 pe de altă parte, poate fi explicată mai ușor ținând seama de această structură. În acest fel, mitocondria poate funcționa ca purtătoarea vieții (prin energia pe care o furnizează) sau, dimpotrivă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
internă este permeabilă selectiv. Ea este, în general, impermeabilă la anioni și cationi, cu excepția protonilor pompați de lanțul transportului de electroni. Procesele care au loc la acest nivel stau la baza fosforilărilor oxidative producătoare de energie. Aici este plasată proteina mitocondrială trifuncțională, care este alcătuită din trei enzime implicate în β-oxidarea esterilor de Acetil-CoA cu lanț lung: 2-enoil-CoA-hidratază, 3-hidroxiacil CoA dehidrogenaza și 3-ketoacil-CoA-tiolaza. În membrana mitocondrială internă au fost identificate, de asemenea, canale de Ca+2 sau K+, cu rol în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
la acest nivel stau la baza fosforilărilor oxidative producătoare de energie. Aici este plasată proteina mitocondrială trifuncțională, care este alcătuită din trei enzime implicate în β-oxidarea esterilor de Acetil-CoA cu lanț lung: 2-enoil-CoA-hidratază, 3-hidroxiacil CoA dehidrogenaza și 3-ketoacil-CoA-tiolaza. În membrana mitocondrială internă au fost identificate, de asemenea, canale de Ca+2 sau K+, cu rol în cardioprotecție prin activarea proteinkinazelor celulare și interacțiunea cu sistemul de semnalizare al Ca+2 (130). Creșterea glucozei în celula β conduce la o stimulare marcată
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
Acetil-CoA intră în ciclul Krebs ( Fig.3 Cap...Metabolismul energetic), producând NAHD și FADH2, care alimentează lanțul transportului de electroni. Rolul ATP (a raportului ATP/ADP) în închiderea canalelor de KATP este discutat pe larg în capitolul „Tratamentul oral”. Metabolismul mitocondrial al glucozei, prin moleculele de ATP și radicalii oxizi, generează semnale importante pentru secreția de insulină. Piruvatul (produs al glicolizei anaerobe) poate lua calea Acetil-CoA (mediată de piruvat dehidrogenază) pentru a ajunge apoi la citrat, intrând în morișca ciclului Krebs
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
un rol important în insulinosecreție, alături de moleculele ATP (112). Reamintim în treacăt că mitocondria este singura structură, alta decât nucleul celulelor, unde există un DNA specific (DNAmt), care codifică 13 enzime implicate în generarea de energie din mitocondrie. DNA-ul mitocondrial are o formă circulară și cuprinde ~ 16 000 perechi de baze. Este transmis matern și codifică 13 subunități din complexul enzimelor lanțului respectiv, 22 RNA de transfer (tRNA) și 2 molecule RNA ribozomal (RNAr). Spre deosebire de genomul nuclear, unde gena este
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
ATP. Numărul mai mare de copii ale DNAmt ar putea fi o măsură de precauție biologică față de vulnerabilitatea pe care o are prin expunerea lui la stresul oxidativ inerent procesului complex al fosforilărilor oxidative. Din rațiuni necunoscute încă, DNA-ul mitocondrial nu este protejat de proteinele de tip histone sau chaperoni. Aceasta explică și capacitatea lor redusă de refacere („reparare”). Transcrierea genomului mitocondrial (sinteza enzimelor codificate în acest genom) are loc în ribozomii mitocondriali, care sunt mai mici decât ribozomii reticulului
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
prin expunerea lui la stresul oxidativ inerent procesului complex al fosforilărilor oxidative. Din rațiuni necunoscute încă, DNA-ul mitocondrial nu este protejat de proteinele de tip histone sau chaperoni. Aceasta explică și capacitatea lor redusă de refacere („reparare”). Transcrierea genomului mitocondrial (sinteza enzimelor codificate în acest genom) are loc în ribozomii mitocondriali, care sunt mai mici decât ribozomii reticulului endoplasmic, descriși de Palade, și care se numesc mitoribozomi. Trebuie menționat însă că cele mai numeroase proteine mitocondriale (~ 1000) sunt codificate de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
oxidative. Din rațiuni necunoscute încă, DNA-ul mitocondrial nu este protejat de proteinele de tip histone sau chaperoni. Aceasta explică și capacitatea lor redusă de refacere („reparare”). Transcrierea genomului mitocondrial (sinteza enzimelor codificate în acest genom) are loc în ribozomii mitocondriali, care sunt mai mici decât ribozomii reticulului endoplasmic, descriși de Palade, și care se numesc mitoribozomi. Trebuie menționat însă că cele mai numeroase proteine mitocondriale (~ 1000) sunt codificate de ADN-ul nuclear, sintetizate în ribozomii reticulului endoplasmic și apoi transportate
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
refacere („reparare”). Transcrierea genomului mitocondrial (sinteza enzimelor codificate în acest genom) are loc în ribozomii mitocondriali, care sunt mai mici decât ribozomii reticulului endoplasmic, descriși de Palade, și care se numesc mitoribozomi. Trebuie menționat însă că cele mai numeroase proteine mitocondriale (~ 1000) sunt codificate de ADN-ul nuclear, sintetizate în ribozomii reticulului endoplasmic și apoi transportate în mitocondrie, unde sunt asamblate ca proteine structurale. Întrucât mitocondria joacă un rol central în viața celulei, nu este de mirare că ea joacă un
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
Întrucât mitocondria joacă un rol central în viața celulei, nu este de mirare că ea joacă un rol la fel de important și în moartea programată (apoptoza) celulei β. Acest proces poate fi declanșat de Ca+2, printr-o acțiune asupra porului mitocondrial al permeabilității tranzitorii (MPTP: „Mitochondrial Permeability Transition Pore”). O altă cale poate fi reprezentată de alterarea ADNmt de către producerea excesivă a radicalilor oxizi. Dacă producerea unei anumite „cantități” de specii reactive de oxigen stă la baza stimulării mecanismelor de citoprotecție
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
stă la baza stimulării mecanismelor de citoprotecție (53), producția lor excesivă poate sta la baza declanșării procesului apoptozei. Rolul mitocondriei în metabolismul energetic este bine exprimat în recunoașterea formei de diabet denumit „diabet mitocodrial”, datorat mutațiilor apărute în DNA-ul mitocondrial. Un defect punctual (o mutație a nucleotidului 3243) în genomul mitocondrial conduce la dramatica boală cunoscută ca sindromul MELAS („Mitochondrial Myopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like episodes”). Persoanele având această mutație prezintă uneori și sindromul MID („Maternal Inherited Diabetes and
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
poate sta la baza declanșării procesului apoptozei. Rolul mitocondriei în metabolismul energetic este bine exprimat în recunoașterea formei de diabet denumit „diabet mitocodrial”, datorat mutațiilor apărute în DNA-ul mitocondrial. Un defect punctual (o mutație a nucleotidului 3243) în genomul mitocondrial conduce la dramatica boală cunoscută ca sindromul MELAS („Mitochondrial Myopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like episodes”). Persoanele având această mutație prezintă uneori și sindromul MID („Maternal Inherited Diabetes and deafness”). În fine, în unele forme de T2DM, o constatare interesantă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
Mitochondrial Myopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like episodes”). Persoanele având această mutație prezintă uneori și sindromul MID („Maternal Inherited Diabetes and deafness”). În fine, în unele forme de T2DM, o constatare interesantă a fost aceea a scăderii cantității de DNA mitocondrial (107). Avem convingerea că identificarea unor modificări calitative sau cantitative ale DNAmt poate juca un rol important în explicarea multor cazuri (sau tipuri) de diabet. Acest lucru e sugerat de rata mare a mutațiilor care pot apărea în DNAmt, care
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
Rata mare a mutațiilor decurge din absența protecției conferite de histone, absența mecanismelor de reparare a DNA-ului alterat, ca urmare a producției excesive de radicali liberi agresivi care „scapă” din lanțul transportului de electroni. Alterarea progresivă a bagajului genetic mitocondrial pare a sta la baza multor tulburări care însoțesc procesul de îmbătrânire (128). Din fericire, replicarea scăzută a DNAmt mutant constituie un mecanism protector, care limitează transcripția unor enzime malformate. Problema alterărilor ADN-ului mitocondrial în diabetul zaharat a fost
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
Alterarea progresivă a bagajului genetic mitocondrial pare a sta la baza multor tulburări care însoțesc procesul de îmbătrânire (128). Din fericire, replicarea scăzută a DNAmt mutant constituie un mecanism protector, care limitează transcripția unor enzime malformate. Problema alterărilor ADN-ului mitocondrial în diabetul zaharat a fost abordată recent de mai multe grupări de cercetători din Japonia (Kaniya J, Aoki Y: Diabetologia 46: 1559, 2003). 2.2.7. Citoscheletul celulei β Citoscheletul celular este alcătuit din structuri fibrilare (cele mai importante, actinice
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de lactat și în consecință cu scăderea pH-ului i.c., lucru inacceptabil pentru celula β pancreatică. În plus, aparatul enzimatic necesar ieșirii lactatului din celula β este neglijabil. Pe de altă parte, fluxurile metabolice de tip „suveică” prin membrana mitocondrială (de exemplu, „suveică” glicerol-3-fosfat) sunt crescute în vederea reoxidării NADH-ului citozolic la NAD+, condiție esențială pentru desfășurarea glicolizei. În alte celule eucariote, glicoliza poate fi menținută prin producerea de lactat de către lactat dehidrogenază. Celula β pancreatică posedă o activitate de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
circa 50% din piruvat. Ambele căi leagă glicoliza de sinteza de citrat și, în condiții postprandiale, sinteza de malonil-CoA. Acest intermediar biochimic reprezintă un alt component al „senzorului de carburanți” din celula β. Creșterea i.c. a malonil-CoA inhibă captarea mitocondrială a acizilor grași cu lanț lung la nivelul carnitin-palmitoil-transferazei-1 (CPT1), stimulând în schimb reesterificarea lor. Homeostazia intracelulară a acizilor grași (reglată de funcția de senzor metabolic a Malonil-CoA) constituie un element esențial pentru funcția normală β pancreatică (194). Alterarea homeostaziei
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
atunci când glucoză-6-fosfataza funcționează normal (146). Această tulburare a glucokinazei hepatice s-ar putea asocia cu o modificare similară a glucokinazei β-celulare, conducând la un răspuns insulinic scăzut și/sau întârziat (68, 206). 3.6.4. Creșterea raportului ATP/ADP Abundența mitocondrială în celula β sugerează o foarte intensă activitate metabolică și un mare consum energetic (4, 123). Ca în celelalte celule ale organismului, travaliul secretor β-celular este asigurat de consumul moleculelor de ATP. În plus, aceste molecule joacă un rol important
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
se produc 4 molecule ATP din care însă se consumă 2); în ciclul lui Krebs se produc 2 molecule ATP; în fine, în cursul fosforilării oxidative care are loc în mitocondrii se produc 34 mol ATP. În ansamblu, metabolismul oxidativ mitocondrial al glucozei explică mai mult de 90% din producția energetică utilizată în susținerea diferitelor funcții β-celulare, centrate în mare măsură pe secreția de insulină (4). Extrem de sensibilă la scăderea producției de ATP estre faza insulinosecretorie tardivă, care reprezintă, împreună cu secreția
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]