2,387 matches
-
acestea, Rahman și Stratton (1998) au considerat că în determinismul acestor neoplazii sunt implicate mai multe gene, deoarece linkage-ul dintre markerii din brca1 și cancerul de sân poate fi evidențiat doar la aproximativ 45% dintre familiile cu multiple cazuri de neoplazie de sân. Această ipoteză a fost susținută și de analizele de linkage efectuate de către Easton și colaboratorii (1993) în 214 familii în care exista o agregare a neoplaziilor de sân și ovar. Alte modificări, observate mai frecvent la pacientele cu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fi evidențiat doar la aproximativ 45% dintre familiile cu multiple cazuri de neoplazie de sân. Această ipoteză a fost susținută și de analizele de linkage efectuate de către Easton și colaboratorii (1993) în 214 familii în care exista o agregare a neoplaziilor de sân și ovar. Alte modificări, observate mai frecvent la pacientele cu cancer de sân, sunt reprezentate de pierderea heterozigoției (LOH) la nivelul unor regiuni specifice din genom (exemplu 3p21; 11p15; 13q14; 16q; 17p; 17q și 18q) și de amplificarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
specifice din genom (exemplu 3p21; 11p15; 13q14; 16q; 17p; 17q și 18q) și de amplificarea unor protooncogene (exemplu c-myc și c-erb B2) (Slamon și colab., 1987). Cotinuarea analizelor de linkage în familii în care există cel puțin un proband cu neoplazie mamară a confirmat existența unei alte gene implicată în predispoziția genetică pentru această afecțiune (Stratton și colab., 1994). Ulterior, această genă a fost cartată în regiunea 13q12-13 și a fost denumită brca2 (fig. 26.1) de către Wooster și colaboratorii (1994
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
dar și regiuni care prezintă o diversitate semnificativă. Unele dintre aceste domenii înalt conservate au fost identificate și într-o genă de la găină, asemănătoare genei brca2. Nivelul de conservare evolutivă este mai mic față de al altor gene de susceptibilitate la neoplazie, cele mai multe prezentând o identitate de secvență om-șoarece de peste 90%. În regiunea N-terminală a proteinei BRCA1 a fost identificat un motiv RING finger înalt conservat. Deoarece aceste motive sunt implicate în interacțiunile proteină-proteină, se consideră că acestă regiune din proteină
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
timice. Aceasta sugerează că interacțiunea lui BRCA2 cu RAD51 este necesară pentru dezvoltarea normală. Deoarece și BRCA1 interacționează indirect cu RAD51, este plauzibil ca ambele proteine să fie implicate în căile reparării ADN și, astfel, să interfere cu susceptibilitatea la neoplazie. La Centrul de Informații pentru Cancerul mamar/BIC) au fost înregistrate câteva sute de mutații ale genelor brca care au fost asociate cu susceptibilitatea la neoplazie de sân și de ovar. Numărul diferit de mutații identificate în cele două gene
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
să fie implicate în căile reparării ADN și, astfel, să interfere cu susceptibilitatea la neoplazie. La Centrul de Informații pentru Cancerul mamar/BIC) au fost înregistrate câteva sute de mutații ale genelor brca care au fost asociate cu susceptibilitatea la neoplazie de sân și de ovar. Numărul diferit de mutații identificate în cele două gene reflectă diferența în timpul scurs din momentul descoperirii acestora (Rahman și Straton, 1998). Este posibil ca în viitor să fie identificate și alte mutații în aceste gene
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
că ele sunt generate de alunecarea (slippage-ul) ADN-polimerazelor în cursul replicării ADN. S-a sugerat că elementele repetitive, chiar dacă au dimensiuni reduse, pot predispune la apariția de microdeleții în secvența brca1. În prezent rămâne problematică discriminarea mutațiilor care predispun la neoplazie, de polimorfismele genetice care nu au semnificație patologică. Mutația desemnată 5677 ins A, care determină deleția a 10 aminoacizi de la capătul carboxi terminalul al BRCA1, este clar asociată cu susceptibilitatea la neoplazie și reprezintă un argument că această regiune a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
prezent rămâne problematică discriminarea mutațiilor care predispun la neoplazie, de polimorfismele genetice care nu au semnificație patologică. Mutația desemnată 5677 ins A, care determină deleția a 10 aminoacizi de la capătul carboxi terminalul al BRCA1, este clar asociată cu susceptibilitatea la neoplazie și reprezintă un argument că această regiune a proteinei îndeplinește funcții importante. Pe de altă parte, 93 aminoacizi de la capătul carboxil terminal al BRCA2, care sunt slab conservați în cursul evoluției, nu sunt necesari pentru multe dintre funcțiile acestei proteine
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
peste 90% dintre familiile în care există mai multe cazuri de cancer de sân. Un alt exemplu a fost identificat în Islanda, unde mutația 999 del 5 brca2 este prezentă la peste 75% dintre familiile cu mai multe cazuri de neoplazie mamară. Alte mutații au fost identificate în componența a cel puțin două haplotipuri diferite. Această observație sugerează că mutațiile respective au apărut la mai mulți indivizi din populația analizată. Astfel este cazul mutațiilor BRCA1 Arg 1443 Ter, BRCA1 4184 del
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
del AG și BRCA1 Cys 61 Gly. Aproape toți purtătorii mutațiilor în brca1 sunt heterozigoți. A fost raportat cazul unei femei care prezenta deleția brca1 2800 del AA și care, deși a avut o dezvoltare normală au fost diagnosticate cu neoplazie mamară la vârsta de 32 de ani (Boyd și colab., 1995). Cazul intrigă, deoarece sugerează că gena brca1 nu este necesară pentru dezvoltarea normală la om, ceea ce este în contrast cu rezultatele obținute pe șoarecii homozigoți knockout pentru brca1, care mor în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
putea prezenta diferențe care nu au fost încă descoperite. S-a raportat o stare dublu-heterozigotă pentru mutații în linia germinală în genele brca1 și brca2, la femei normale din punctul de vedere al dezvoltării, dar la care s-a identificat neoplazie mamară la 48 de ani și ovariană la 50 de ani (Ramus și colab., 1997). Majoritatea mutațiilor identificate în genele supresoare de tumori, care cresc riscul de malignizare, sunt de tip recesiv. Din această cauză, pentru a condiționa transformarea neoplazică
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
celulele tumorale. Acest eveniment poate fi evidențiat prin pierderea stării heterozigote (LOH) a markerilor polimorfici din regiunea genei brca în țesuturile tumorale. Ipoteza oncogenei recesive/gena supresoare de tumori, elaborată de Knudson, prezice că genele care conferă un risc la neoplazie datorită mutațiilor din linia germinală sunt posibile ținte ale mutației somatice în neoplaziile sporadice de același tip (Knudson, 1993). Acesta s-a dovedit a fi cazul paradigmei genei rb1 precum și a altor gene, cum ar fi vhl și nf2. Potrivit
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
markerilor polimorfici din regiunea genei brca în țesuturile tumorale. Ipoteza oncogenei recesive/gena supresoare de tumori, elaborată de Knudson, prezice că genele care conferă un risc la neoplazie datorită mutațiilor din linia germinală sunt posibile ținte ale mutației somatice în neoplaziile sporadice de același tip (Knudson, 1993). Acesta s-a dovedit a fi cazul paradigmei genei rb1 precum și a altor gene, cum ar fi vhl și nf2. Potrivit datelor publicate de BCLC, obținute prin analiza a 237 de familii în care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
s-a dovedit a fi cazul paradigmei genei rb1 precum și a altor gene, cum ar fi vhl și nf2. Potrivit datelor publicate de BCLC, obținute prin analiza a 237 de familii în care s-au înregistrat mai multe cazuri de neoplazie de sân (diagnosticată înaintea vârstei de 60 de ani la femei și indiferent de vârstă la bărbați), în 84% dintre neoplaziile familiale s-au înregistrat mutații în genele brca1 sau brca2. În 94 dintre familiile cu mutații au fost depistate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
publicate de BCLC, obținute prin analiza a 237 de familii în care s-au înregistrat mai multe cazuri de neoplazie de sân (diagnosticată înaintea vârstei de 60 de ani la femei și indiferent de vârstă la bărbați), în 84% dintre neoplaziile familiale s-au înregistrat mutații în genele brca1 sau brca2. În 94 dintre familiile cu mutații au fost depistate și neoplazii ovariene. În toate familiile în care au fost depistate două cazuri de neoplazie ovariană s-au identificat și mutații
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sân (diagnosticată înaintea vârstei de 60 de ani la femei și indiferent de vârstă la bărbați), în 84% dintre neoplaziile familiale s-au înregistrat mutații în genele brca1 sau brca2. În 94 dintre familiile cu mutații au fost depistate și neoplazii ovariene. În toate familiile în care au fost depistate două cazuri de neoplazie ovariană s-au identificat și mutații ale genelor brca1 (91%) sau brca2 (9%). Rezultatele analizei sugerează că mutațiile în genele brca1 și brca2 reprezintă factori de risc
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
vârstă la bărbați), în 84% dintre neoplaziile familiale s-au înregistrat mutații în genele brca1 sau brca2. În 94 dintre familiile cu mutații au fost depistate și neoplazii ovariene. În toate familiile în care au fost depistate două cazuri de neoplazie ovariană s-au identificat și mutații ale genelor brca1 (91%) sau brca2 (9%). Rezultatele analizei sugerează că mutațiile în genele brca1 și brca2 reprezintă factori de risc pentru aproape toate cazurile de neoplazie de sân-ovar. Aceste gene manifestă multe dintre
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
care au fost depistate două cazuri de neoplazie ovariană s-au identificat și mutații ale genelor brca1 (91%) sau brca2 (9%). Rezultatele analizei sugerează că mutațiile în genele brca1 și brca2 reprezintă factori de risc pentru aproape toate cazurile de neoplazie de sân-ovar. Aceste gene manifestă multe dintre caracteristicile oncogenelor recesive. Mutațiile care predispun la neoplazie mamară par să determine pierderea funcției proteinei. La majoritatea neoplaziilor care apar la purtătorii de mutații brca1 și brca2, mutația transmisă pe linie germinală devine
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
genelor brca1 (91%) sau brca2 (9%). Rezultatele analizei sugerează că mutațiile în genele brca1 și brca2 reprezintă factori de risc pentru aproape toate cazurile de neoplazie de sân-ovar. Aceste gene manifestă multe dintre caracteristicile oncogenelor recesive. Mutațiile care predispun la neoplazie mamară par să determine pierderea funcției proteinei. La majoritatea neoplaziilor care apar la purtătorii de mutații brca1 și brca2, mutația transmisă pe linie germinală devine manifestă prin pierderea alelei de tip sălbatic. Se estimează că mutațiile somatice în genele brca1
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
mutațiile în genele brca1 și brca2 reprezintă factori de risc pentru aproape toate cazurile de neoplazie de sân-ovar. Aceste gene manifestă multe dintre caracteristicile oncogenelor recesive. Mutațiile care predispun la neoplazie mamară par să determine pierderea funcției proteinei. La majoritatea neoplaziilor care apar la purtătorii de mutații brca1 și brca2, mutația transmisă pe linie germinală devine manifestă prin pierderea alelei de tip sălbatic. Se estimează că mutațiile somatice în genele brca1 și brca2, evidențiate prin pierderea stării heterozigote (LOH) a markerilor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
prin pierderea alelei de tip sălbatic. Se estimează că mutațiile somatice în genele brca1 și brca2, evidențiate prin pierderea stării heterozigote (LOH) a markerilor localizați în regiunile 17q12-q21 sau 13q12-q13, sunt prezente la 50-75% și respectiv 30-40% dintre pacientele cu neoplazii sporadice mamare sau ovariene. Totodată, nu trebuie exclusă posibilitatea ca în neoplaziile sporadice, LOH să altereze și alte gene din cromozomii 17q și 13q. Genele brca1 și brca2 pot fi inactivate prin alte mecanisme decât prin mutația somatică. De exemplu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
genele brca1 și brca2, evidențiate prin pierderea stării heterozigote (LOH) a markerilor localizați în regiunile 17q12-q21 sau 13q12-q13, sunt prezente la 50-75% și respectiv 30-40% dintre pacientele cu neoplazii sporadice mamare sau ovariene. Totodată, nu trebuie exclusă posibilitatea ca în neoplaziile sporadice, LOH să altereze și alte gene din cromozomii 17q și 13q. Genele brca1 și brca2 pot fi inactivate prin alte mecanisme decât prin mutația somatică. De exemplu, metilarea dobândită a insulelor CpG din regiunea promotorului genelor implicate în malignizare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
alte gene din cromozomii 17q și 13q. Genele brca1 și brca2 pot fi inactivate prin alte mecanisme decât prin mutația somatică. De exemplu, metilarea dobândită a insulelor CpG din regiunea promotorului genelor implicate în malignizare a fost raportată în multe neoplazii și a fost asociată cu represia transcrierii acestor gene. În cazul unor paciente cu forme sporadice de cancer de sân, a fost raportată metilarea promotorului brca1. Există și posibilitatea ca brca1 și brca2 să funcționeze normal iar neoplaziile sporadice să
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în multe neoplazii și a fost asociată cu represia transcrierii acestor gene. În cazul unor paciente cu forme sporadice de cancer de sân, a fost raportată metilarea promotorului brca1. Există și posibilitatea ca brca1 și brca2 să funcționeze normal iar neoplaziile sporadice să fie cauzate de mutații în alte gene. Potrivit datelor actuale, se consideră că există cel puțin încă o genă cu impact semnificativ în apariția canerului de sân și mai multe gene care au efect modulator asupra riscului de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
canerului de sân și mai multe gene care au efect modulator asupra riscului de boală. Mutațiile brca1 și brca2 sunt rare în populația generală. Se estimează o prevalență de 0,0033 pentru toate alelele care determină un risc crescut de neoplazie de sân. Analiza unui număr mare de evrei Ashkenazi a revelat că 1% din populație sunt heterozigoți pentru brca1 185 del AG, 0,13% pentru brca1 5382 ins C și 1,5% pentru brca2 6174 del T. Aceste frecvențe sunt
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]