965 matches
-
la 190 mg/dl) îi conferă o sensibilitate maximă la modificările glicemice apropiate de pragul fiziologic de stimulare al secreției de insulină (142). Gena glucokinazei, situată pe cromozomul 7, conține două situsuri separate de control al transcripției sale. Una reglează transcripția genei în ficat, iar cealaltă reglează transcripția genei în celula β. RNA-ul mesager al glucokinazei din celula β este cu circa 200 nucleotide mai lung decât mRNA al glucokinazei hepatice. Cele două mRNA sunt similare, cu excepția regiunii finale 5
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
sensibilitate maximă la modificările glicemice apropiate de pragul fiziologic de stimulare al secreției de insulină (142). Gena glucokinazei, situată pe cromozomul 7, conține două situsuri separate de control al transcripției sale. Una reglează transcripția genei în ficat, iar cealaltă reglează transcripția genei în celula β. RNA-ul mesager al glucokinazei din celula β este cu circa 200 nucleotide mai lung decât mRNA al glucokinazei hepatice. Cele două mRNA sunt similare, cu excepția regiunii finale 5’, care diferă complet. Studiile utilizând metode imunohistochimice
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
compensator). În acest proces sunt implicate și enzimele mitocondriale (211), de care depinde producția de ATP. Dezechilibrul între aceste două grupe de factori se datorează unor tulburări de transcriere a genelor în perioada de diferențiere, dependent de un factor de transcripție denumit c-Myc (122). Acest factor de transcriere joacă un rol important în reglarea celulelor β putând contribui la apariția diabetului zaharat. Recent, a fost identificat în pancreas un factor de transcripție denumit netrin-1, implicat în morfogeneza pancreatică și în reglarea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
în perioada de diferențiere, dependent de un factor de transcripție denumit c-Myc (122). Acest factor de transcriere joacă un rol important în reglarea celulelor β putând contribui la apariția diabetului zaharat. Recent, a fost identificat în pancreas un factor de transcripție denumit netrin-1, implicat în morfogeneza pancreatică și în reglarea migrării celulelor ductale cu potențialitate de dezvoltare multiplă, prin efect chemochimic (43). Studiul insulelor Langerhans în tipul 2 de diabet s-a soldat cu rezultate variabile, mergând de la o creștere (hipertrofie
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
a unui mare număr de gene (57). Metodele moderne de evaluare a expresiei genelor (proteomica evaluată prin tehnica microarray de densitate înaltă) a permis identificarea în celulele β a proteinelor implicate în apoptoză. O primă categorie privește doi factori de transcripție, care vor controla fiecare câte un grup de gene pro-apoptotice. Este vorba de factorul nuclear kB (NF-kB) și traducătorii/activatorii transcripției (STAT - „Signal Transducers/Activators of Transcription”). Primul factor nuclear (NF-kB) ar media calea declanșată de citokina Il-1β, în timp ce al
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
înaltă) a permis identificarea în celulele β a proteinelor implicate în apoptoză. O primă categorie privește doi factori de transcripție, care vor controla fiecare câte un grup de gene pro-apoptotice. Este vorba de factorul nuclear kB (NF-kB) și traducătorii/activatorii transcripției (STAT - „Signal Transducers/Activators of Transcription”). Primul factor nuclear (NF-kB) ar media calea declanșată de citokina Il-1β, în timp ce al doilea factor nuclear (STAT) ar media calea declanșată de INF . În condiții obișnuite acești factori sunt prezenți în nucleul celular sub
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
în nucleul celular sub formă inactivă (sub influența unui factor de inactivare). Activarea lor operează în paralel și o inhibiție a factorilor anti-apoptotici, de regenerare celulară, ca, de exemplu, PDX1 sau NGT (162). De notat că unii factori clasici de transcripție, precum Bcl2, Ccl-x și Bad, nu par a fi implicați în apoptoza β-celulară mediată citokinic. Principalele căi efectoare prin care celulele β pot sucumba în urma atacului citokinic sunt două. Una este cea mediată de oxidul nitric și care operează mai
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
stimulată de prezența zincului (155, 156). Recent, Tabatabaie și col. (196) au demonstrat printr-o tehnică ultrasensibilă că generarea de radicali liberi în celula β pancreatică este mediată citokinic via calea ciclooxigenazei 2. Inhibiția ciclooxigenazei 2 și a factorului de transcripție NF-kB scade semnificativ producția de radicali liberi și intensitatea reacției distructive β-celulare. În plus, se știe că citokinele proinflamatorii (TNF?, Il 1β și INF ) își exercită efectele lor patogene prin activarea NFkB. Sintetizând cele două mecanisme de distrugere autoimună a
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
tulburărilor de secreție insulinică, datorate afectării primare a uneia sau a alteia din proteinele funcționale β-celulare implicate în complexul mecanism insulinosecretor. Recent, Schwanstecher (182) face o sinteză a genelor posibil implicate în etiopatogenia T2DM, legate strict de defecte genetice în transcripția unor proteine funcționale aflate pe lanțul de evenimente existente între stimul (hiperglicemie) și efect (exocitoză). Analizând datele din literatură, el reușește chiar să cuantifice participarea a 4 gene, și anume: 4% calpain 10, 5% SNP-ul silent în codonul 759
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de simptomatologia dramatică a comei hipoglicemice. Dependența metabolismului cerebral de glucoză și nevoia menținerii glucozei în anumite limite explică marea complexitate a mecanismelor reglatorii implicate (94). Pe lângă rolul energetic al glucozei, această moleculă are și alte funcții dintre care menționăm transcripția unor gene, modelarea răspunsului insulinosecretor de către stimulii neglucozici, reglarea sintezei de proinsulină și stimularea creșterii β-celulare. Teoria glucotoxicității a avut la bază constatarea că hiperglicemia cronică se asociază cu disfuncția β-celulară. Scăderea capacității insulinosecretorii este mult mai mare decât cea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
nu pare a se datora alterării metabolismului glucozei în celula β. El apare însă atunci când creșterile glicemice sunt cronice. Robertson și col. (172) au propus ca termenul de glucotoxicitate să fie rezervat alterărilor ireversibile în funcția β-celulară (ca, de exemplu, transcripția și translația genei insulinei) în timp ce „desensibilizarea” față de glucoză să fie rezervată modificărilor reversibile în stocarea insulinei, în căile metabolic i.c. și în procesul exocitozei. Pentru explicarea celor două procese s-au efectuat o serie de studii experimentale la animal
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
fi genetic modificată, în special sub influența unor factori de mediu cu acțiune îndelungată. Acești factori par legați de creșterea AGL în circulație (datorită aportului lipidic cronic crescut), care sunt recunoscuți în prezent ca liganzi ai unor factori nucleari de transcripție genică, precum PPAR (50). Prin acțiunea acestora poate fi modificată expresia unor gene ale căror produși sunt implicați în metabolismul glucidelor și lipidelor, sau în proliferarea și diferențierea celulelor (50, 173). Localizarea celulară a receptorilor nucleari în insulele Langerhans poate
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
hormonsensibile. Hiperexpresia acestei enzime la sușe speciale de șoareci transgenici conduce la o alterare a secreției de insulină. Mecanismul ar fi următorul: lipaza hormon sensibilă desface acizii grași din trigliceride, constituindu-se în liganzi ai PPAR?, factori nucleari ce alterează transcripția unor gene critice. O astfel de genă poate fi UCP2, care s-a găsit up-reglată în insulele șoarecilor transgenici, la care producția de ATP este scăzută. 4.6. Stresul oxidativ și celula β Celulele β pancreatice sunt foarte sensibile la
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
defecte majore ale tubului neural. Fenomenele implicate în nefrogeneză sunt mediate și controlate prin expresia temporală și spațială a unor gene implicate în nefrogeneză; ele codifică diverse molecule ce pot fi împărțite în câteva clase (2, 5, 9): factori de transcripție, produși ai genelor master ale nefrogenezei, care controlează expresia altor gene secundare; factori de creștere, care acționează în manieră autocrină sau parcrină; factori de supraviețuire, care previn apoptoza; molecule de adeziune, care leagă celulele unele de altele și le ancorează
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
fost stabilit prin două tipuri de cercetări experimentale: culturi de organe metanefros în care se folosesc diferite molecule (anticorpi neutralizanți sau oligonucleotide antisenes) ce blochează funcțional diferite substanțe implicate în nefrogeneză (anumiți factori de creștere sau receptorii lor; factori de transcripție) (tabelul 2.1); animale transgenice, în care anumite gene implicate în nefrogeneză sunt fie nefuncționale (gene knockout) (nu se formează rinichi), fie super-exprimate (se formează rinichi anormali) (tabelul 2.2). Programul genetic al dezvoltării renale implică activarea și represia secvențială
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
nu se formează rinichi), fie super-exprimate (se formează rinichi anormali) (tabelul 2.2). Programul genetic al dezvoltării renale implică activarea și represia secvențială a anumitor gene de către genele master ale nefrogenezei (7, 10, 11); acestea codifică sinteza unor factori de transcripție care activează sau reprimă transcripția genelor secundare, care codifică factori de creștere sau alte molecule (de ex., molecule de adeziune). Genele factorilor de transcripție implicați în nefrogeneză sunt: gena Hox 2.3 are un rol cert în formarea nefronilor, dar
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
super-exprimate (se formează rinichi anormali) (tabelul 2.2). Programul genetic al dezvoltării renale implică activarea și represia secvențială a anumitor gene de către genele master ale nefrogenezei (7, 10, 11); acestea codifică sinteza unor factori de transcripție care activează sau reprimă transcripția genelor secundare, care codifică factori de creștere sau alte molecule (de ex., molecule de adeziune). Genele factorilor de transcripție implicați în nefrogeneză sunt: gena Hox 2.3 are un rol cert în formarea nefronilor, dar nu se știe, încă, care
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
anumitor gene de către genele master ale nefrogenezei (7, 10, 11); acestea codifică sinteza unor factori de transcripție care activează sau reprimă transcripția genelor secundare, care codifică factori de creștere sau alte molecule (de ex., molecule de adeziune). Genele factorilor de transcripție implicați în nefrogeneză sunt: gena Hox 2.3 are un rol cert în formarea nefronilor, dar nu se știe, încă, care sunt genele secundare asupra cărora acționează. gena WT 1 se exprimă în blastemul metanefrogen înainte de formarea mugurelui ureteral și
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
are un rol cert în formarea nefronilor, dar nu se știe, încă, care sunt genele secundare asupra cărora acționează. gena WT 1 se exprimă în blastemul metanefrogen înainte de formarea mugurelui ureteral și este necesară pentru formarea sa; prin factorul de transcripție pe care îl produce, reglează transcripția genelor pentru factorii de creștere; alterarea acestei gene WT 1 inhibă nefrogeneza și, la șoarecii transgenici, produce agenezie renală 5. Mutațiile genei WT 1 la om produc anomalii ale dezvoltării rinichilor și organelor genitale
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
nefronilor, dar nu se știe, încă, care sunt genele secundare asupra cărora acționează. gena WT 1 se exprimă în blastemul metanefrogen înainte de formarea mugurelui ureteral și este necesară pentru formarea sa; prin factorul de transcripție pe care îl produce, reglează transcripția genelor pentru factorii de creștere; alterarea acestei gene WT 1 inhibă nefrogeneza și, la șoarecii transgenici, produce agenezie renală 5. Mutațiile genei WT 1 la om produc anomalii ale dezvoltării rinichilor și organelor genitale, iar postnatal tumoră Wilms (5). 5
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
mesenchimului în epiteliu și formarea unităților nefretice în blastemul metanefretic, iar acesta induce ramificarea corectă a mugurelui. Factorii implicați în aceste procese și mecanismele reglatoare încep să fie identificate cu ajutorul tehnicilor moleculare (3, 5, 7, 10). Receptor FGF2 Factor de transcripție Proteoglican extracelular ? Formarea blastemului metanefretic se face sub influența unor gene homeobox (de ex, lim1), care sunt exprimate în mesodermul intermediar și implicate în specificarea și organizarea diferitelor sale segmente, deci în formarea (specificarea) mesonefrosului și blastemului metanefretic; mutația experimentală
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
mesonefrosului și blastemului metanefretic; mutația experimentală a genei lim1 la șoarece se însoțește de absența dezvoltării renale și gonadale. Specificarea inițială a blastemului metanefretic este caracterizată prin expresia genei WT1, care codifică (înainte de formarea mugurelui ureteral) un factor de 30 transcripție cu degete de zinc; el va regla activitatea altor gene (PAX2, IGF II, PDGF2). Expresia WT1 se face în metanefros înainte de apariția mugurelui și este necesară pentru acest proces; ea continuă însă și în etapele următoare ale diferențierii tubilor renali
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
în metanefros înainte de apariția mugurelui și este necesară pentru acest proces; ea continuă însă și în etapele următoare ale diferențierii tubilor renali. Mutația genei WT1 (la șoarecii transgenici knockout) produce alterarea diferențierii metanefrosului și neapariția mugurelui ureteral; alături de factorul de transcripție WT-1, în această etapă sunt sintetizate și syndecanul (un proteoglican de suprafață celulară) și N-CAM (moleculă de adeziune a celulelor neurale). Formarea, creșterea/proliferarea și ramificarea mugurelui ureteral depind de expresia genelor pentru receptorii factorilor de creștere c-ret (produsul
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
Absența receptorului c-ret la șoarecii transgenici knockout produce agenezie sau disgenezie severă renală. Ligandul receptorului met este factorul de creștere HGF/SH. Un rol important în formarea mugurelui ureteral îl are și gena PAX2, care codifică sinteza unui factor de transcripție, implicat în reglarea altor gene (7). Inducția celulelor stem metanefretice de către mugurele ureteral produce recrutarea și agregarea lor în unități excretorii renale. Inducția mesenchimului metanefretic este permisivă și nu instructivă, deoarece mesonefrosul este predeterminat să formeze numai tubuli renali. Factorii
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
reprezentați de proteina wnt-1. Celulele induse ale metanefrosului produc diferiți factori de creștere (GDNF, HGF, EGF, NGF, FGF). în această perioadă de recrutare și agregare a celulelor stem metanefretice acționează și genele PAX-2 și PAX-8, care produc un factor de transcripție important pentru reglarea altor gene implicate în stadiul precoce al tubulogenezei (proliferare rapidă și diferențierea epiteliului renal 8); mutația genei PAX-2 la șoareci inhibă agregarea și conversia epitelială (ulterioară) a mesenchimului. Condensarea sau compactarea celulelor stem metanefretice (a doua etapă
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]