KorAP: Find »[drukola/base=alelă & drukola/pos=noun]« with Poliqarp

<1 ...24 25 26 ...68 >

1,684 matches

Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483

celulele in vitro induc accelerarea ratei de creștere și diviziune, chiar în condiții prohibitive pentru celulele normale. Efectul oncogenelor asupra celulelor este dominant pozitiv, din punct de vedere genetic, acesta manifestându-se chiar și în prezența a două copii ale alelei normale a protooncogenei. Genetica celulei somatice a ajuns însă la o concluzie exact opusă și anume că tumorigeneza este recesivă față de creșterea normală a celulei, descoperindu-se astfel așa-numitul paradox al fuziunii: creșterea normală este dominantă față de transformarea malignă

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
de exprimare care conțin gena p53 normală s-a constatat reversia culturilor celulare de osteosarcoame și de neoplazii de colon la un fenotip normal. Mutageneza direcționată, clonarea și transferul genei p53 mutante au evidențiat că animalele transgenice care posedă o alelă mutantă p53 sau sunt deficiente pentru ambele alele normale p53, manifestă o susceptibilitate mult mai mare la tumorigeneză spontană. Pe baza acestor constatări, gena p53 a fost scoasă din categoria protooncogenelor, fiind inclusă în familia genelor supresoare de tumori (GST

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
a constatat reversia culturilor celulare de osteosarcoame și de neoplazii de colon la un fenotip normal. Mutageneza direcționată, clonarea și transferul genei p53 mutante au evidențiat că animalele transgenice care posedă o alelă mutantă p53 sau sunt deficiente pentru ambele alele normale p53, manifestă o susceptibilitate mult mai mare la tumorigeneză spontană. Pe baza acestor constatări, gena p53 a fost scoasă din categoria protooncogenelor, fiind inclusă în familia genelor supresoare de tumori (GST). Tehnicile moderne de biologie moleculară au stabilit localizarea

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
diviziunea celulară. Acestea sunt cele două mecanisme prin care gena p53 controlează prin produsul său proteinic P53 proliferarea celulară normală și limitează rata de creștere a tumorilor. În condițiile modificării prin mutație chiar și numai a uneia dintre cele două alele ale genei p53, proteina P53 suferă alterare structurală și funcțională și se anulează activitatea proteinei P53 normale. Contrar activității altor gene dominante aflate în condiție heterozigotă, sinteza a numai jumătate din cantitatea normală a proteinei P53 nu este suficientă pentru

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
a proteinei P53 nu este suficientă pentru a asigura evoluția celulară normală, ceea ce reprezintă o abatere de la regula haplosuficienței aplicabilă în cazul altor gene dominante, aflate în condiție heterozigotă. Aceasta este dovada efectului dominant negativ al mutației genei p53 asupra alelei sale normale. Astfel, celulele în care s-a produs mutația genei p53 devin avantajate selectiv pentru proliferarea celulară anarhică, ceea ce conduce la progresie tumorală. Astfel, efectul de blocare a complexelor moleculare frenatoare ale parcurgerii etapelor ciclului celular este anulat și

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
bazată pe constatarea că doar 50% dintre purtătorii acestora dezvoltă neoplazii caracteristice SLF, până la vârsta de 30 de ani. Gena p53 a fost obiectul mutagenezei direcționate, clonării și transferului său la animale de experiență. Animalele transgenice cu una sau ambele alele p53 mutante, manifestă o susceptibilitate mult mai mare la tumorigeneza spontană, față de animalele normale. Procesul de instabilitate genomică ce se asociază cu debutul evoluției maligne a celulei, manifestat prin aneuploidii sau aberații cromozomale, poate induce activarea transcrierii genei p53. Celulele

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
patogeneza cancerului colorectal. Cele mai multe forme de carcinom de colon nu se asociază cu Polyposis Coli (Passarge, 2000). Markeri ADN de tip RFLP lincați cu locusul genic APC pot fi utilizați în diagnosticul indirect pe bază de ADN (fig. 20.7). Alele ale trei perechi de markeri flancatori desemnați K, k și E, e pe partea centromerului și A, a de pe partea distală a acestuia formează un haplotip, de exemplu e-K-a și E-k-a, la individul I-1 din pedigree-ul prezentat în

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
nu are un asemenea risc. În apariția carcinomului de colon se înregistrează mai multe faze (fig. 20.8). Suita de evenimente care conduc la această condiție malignă începe cu apariția unei mutații germinale sau somatice într-una dintre cele două alele ale genei apc. Urmează pierderea celeilalte alele (LOH) care este însoțită de dezvoltarea unui adenom cu celule mai puțin diferențiate și formarea unui polip. Transformarea malignă are loc încă în urma apariției mutației în multe alte gene spre a se înregistra

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
carcinomului de colon se înregistrează mai multe faze (fig. 20.8). Suita de evenimente care conduc la această condiție malignă începe cu apariția unei mutații germinale sau somatice într-una dintre cele două alele ale genei apc. Urmează pierderea celeilalte alele (LOH) care este însoțită de dezvoltarea unui adenom cu celule mai puțin diferențiate și formarea unui polip. Transformarea malignă are loc încă în urma apariției mutației în multe alte gene spre a se înregistra o dezvoltare tumorală a polipului (fig. 20

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
o condiție autozomal-dominantă și înalt penetrantă. Genele HNPCC au fost cartate în două locații și anume 2p15-p22 și 3p21.3. Studiul LOH asupra HNPCC, utilizându-se markeri microsatelitici, a evidențiat un fenomen cu totul neașteptat la unii pacienți: în loc să lipsească alelele constitutive (normale), în unele tumori, s-au identificat alele noi, adiționale. LOH este o proprietate a anumitor regiuni cromozomale, dar instabilitatea microsatelitică (MIN) este o caracteristică generală a acestui tip de neoplazie de colon. Din acest punct de vedere, tumorile

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
fost cartate în două locații și anume 2p15-p22 și 3p21.3. Studiul LOH asupra HNPCC, utilizându-se markeri microsatelitici, a evidențiat un fenomen cu totul neașteptat la unii pacienți: în loc să lipsească alelele constitutive (normale), în unele tumori, s-au identificat alele noi, adiționale. LOH este o proprietate a anumitor regiuni cromozomale, dar instabilitatea microsatelitică (MIN) este o caracteristică generală a acestui tip de neoplazie de colon. Din acest punct de vedere, tumorile pot fi clasificate în MIN+ și MIN-. Cele MIN

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
adiționale. LOH este o proprietate a anumitor regiuni cromozomale, dar instabilitatea microsatelitică (MIN) este o caracteristică generală a acestui tip de neoplazie de colon. Din acest punct de vedere, tumorile pot fi clasificate în MIN+ și MIN-. Cele MIN+ prezintă alele suplimentare pentru o bună parte dintre toți markerii testați, indiferent de localizarea lor cromozomală. La bacteria Escherichia coli a fost descris sistemul Dam de metilare a Adeninei din secvența GATC, la un anumit timp după replicare. Sistemul Dam identifică catena

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
colab., 1993). Ca și mutațiile genelor supresoare de tumori, mutațiile genei mutator sunt recesive și pentru a fi eficiente necesită un mecanism de tipul celui „al dublei lovituri” preconizat de modelul Knudson. Pacienții cu HNPCC sunt heterozigoți constitutiv (moștenesc o alelă mutantă a genei de la părinți) pentru o mutație de tip „pierdere a funcției”. Celulele lor normale (altele decât cele ale colonului) au încă funcțional sistemul de reparare a erorilor de împerechere și ca urmare, nu exprimă fenotipul MIN+. Celulele în

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
și recesivă a genelor supresoare ale creșterii tumorale nu reprezintă proprietăți intriseci ale acestor gene. În acest caz, noțiunile de dominanță și recesivitate nu au sensul clasic mendelian, ci mai curând, reflectă relația dintre fenotipurile corespunzătoare genotipurilor realizate prin asocierea alelelor acestor gene, constituind o anumită constituție genetică a celulei. Protooncogenele sunt elemente ale genomului celular normal, pe când oncogenele sunt derivații lor prin mutație sau modificare funcțională și se găsesc numai în genomul celulelor transformate malign. Genele supresoare de tumori precum

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
dezvolte aproape totdeauna în cazul retinoblastomului familial, printre cele peste 106 celule retinale ale fiecărui ochi, fiecare având deja moștenită de la unul dintre cei doi părinți o primă mutație - aceea a susceptibilității la retinoblastom. Dacă un copil primește câte o alelă mutantă rb de la fiecare părinte, copilul va manifesta retinoblastom încă de la naștere, nemaifiind nevoie de cea de a doua « lovitură », adică de mutația somatică, în cursul embriogenezei sau al vieții postnatale. Dar, probabil, un astfel de caz este extrem de rar

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
întreg cromozom 13, prin nondisjuncție, recombinare mitotică (ce conduce la pierderea acelor părți ale cromozomului care sunt distale față de zona în care s-a realizat cross-over-ul) sau o deleție interstițială de novo. În oricare dintre aceste cazuri, este pierdută o alelă a oricărui marker aflat în vecinătatea genei TS. Dacă pacientul a fost heterozigot pentru un anumit marker, celulele țesutului tumoral pierd heterozigoția (LOH), devenind homozigote sau hemizigote. Deleția homozigotă de markeri (pierderea ambelor alele) este rară, chiar și în celulele

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
dintre aceste cazuri, este pierdută o alelă a oricărui marker aflat în vecinătatea genei TS. Dacă pacientul a fost heterozigot pentru un anumit marker, celulele țesutului tumoral pierd heterozigoția (LOH), devenind homozigote sau hemizigote. Deleția homozigotă de markeri (pierderea ambelor alele) este rară, chiar și în celulele tumorale. FENOMENUL LOH ESTE SEMNUL CRUCIAL AL EXISTENȚEI GENELOR SUPRESOARE DE TUMORI. Prin screening-ul probelor perechi de ADN din sânge și tumori, de la unul și același pacient, cu markeri distribuiți în întreg genomul uman

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
a analiza date prin cuantificarea intensității benzilor. Majoritatea probelor din tumori conțin un amestec de țesut tumoral și netumoral, astfel că ceea ce se observă este adesea o descreștere a intensității relative, mai curând decât pierderea totală a benzii corespunzătoare unei alele (fig. 21.4). Analiza de linkage în neoplaziile mendeliene rare, analiza LOH realizată în probe perechi din tumori și din sânge și studiile de hibridizare genomică comparativă și de citogenetică moleculară, pentru definirea delețiilor specifice tumorilor sunt abordări complementare care

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
asemenea gene se estimează că sunt încă neidentificate. Figura 21.4. Schimbări genetice în tumori. Fenomenul LOH evidențiat prin Southern blotting. A. Proba din țesutul normal (N) este heterozigotă pentru markerul D8S522 (săgețile) pe când proba din tumori (T) a pierdut alela din partea de sus. Benzile din partea de sus a gelului sunt „benzi conformaționale”, benzile subsidiare produse prin secvențele alternative pliate ale fiecărei alele. B. Instabilitate microsatelitică. Proba de țesut normal (N) este heterozigotă pentru markerul D8S522 (redat prin săgeți duble) pe când

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
Proba din țesutul normal (N) este heterozigotă pentru markerul D8S522 (săgețile) pe când proba din tumori (T) a pierdut alela din partea de sus. Benzile din partea de sus a gelului sunt „benzi conformaționale”, benzile subsidiare produse prin secvențele alternative pliate ale fiecărei alele. B. Instabilitate microsatelitică. Proba de țesut normal (N) este heterozigotă pentru markerul D8S522 (redat prin săgeți duble) pe când proba din tumoră (T) a dobândit o bandă suplimentară (indicată de vârf de săgeată). Și în acest caz, benzile conformaționale se văd

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
benzii 13q14 a apărut ca o mutație somatică, doar în celulele retinale, în cursul dezvoltării tumorii. Analiza formei ereditare și a formei sporadice de retinoblastom susține cu claritate modelul Knudson, demonstrându-se că dezvoltarea retinoblastomului necesită două mutații distincte ale alelelor genei Rb1+. În forma ereditară una dintre mutații este deja prezentă în toate celulele organismului, inclusiv în cele ale retinei, fiind moștenită pe linie germinală și transmisă de către unul dintre părinți. În consecință, mai este necesară o singură mutație, pentru

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
retinoblastom. Observația clinică potrivit căreia celulele retinale de la pacienții cu retinoblastom ereditar nu prezintă fenotip heterozigot a permis să se postuleze că cel de al doilea eveniment mutațional pentru inițierea acestui tip de neoplazie ar conduce la inactivarea sau eliminarea alelei de tip sălbatic, din locusul pentru retinoblastom. Al doilea eveniment poate fi reprezentat de mutația somatică a alelei normale sau de pierderea regiunii din cromozom în care se află gena sau chiar a întregului cromozom, ceea ce conduce la fenomenul de

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
să se postuleze că cel de al doilea eveniment mutațional pentru inițierea acestui tip de neoplazie ar conduce la inactivarea sau eliminarea alelei de tip sălbatic, din locusul pentru retinoblastom. Al doilea eveniment poate fi reprezentat de mutația somatică a alelei normale sau de pierderea regiunii din cromozom în care se află gena sau chiar a întregului cromozom, ceea ce conduce la fenomenul de pierdere a heterozigoției (LOH) (fig. 21.7 și fig. 21.8). Analiza tumorilor din cazurile de retinoblastom ereditar

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
sau chiar a întregului cromozom, ceea ce conduce la fenomenul de pierdere a heterozigoției (LOH) (fig. 21.7 și fig. 21.8). Analiza tumorilor din cazurile de retinoblastom ereditar a arătat că era eliminat din tumoră cromozomul de la părintele purtător al alelei sălbatice (normale) (Cavenee și colab., 1985). Cercetările au evidențiat că atât formele ereditare cât și cele sporadice de retinoblastom implică același mecanism mutațional care anulează funcția genei normale, localizată în cromozomul 13q14 (fig. 21.8) și cel puțin în unele

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
de către Friend și colaboratorii (1986). Confirmarea definitivă a modelului Knudson al celor două « lovituri » a fost adusă de analiza genei rb1, atât în celulele retinale cât și în alte țesuturi. În celulele altor țesuturi ale pacienților cu retinoblastom există o alelă rb normală într-un cromozom și o alelă rb mutantă, în cromozomul omolog, iar în celulele tumorale din retinoblastom, ambele alele rb1 sunt mutante, prezentând deleții extinse, prin care se elimină, de fapt, funcția acestei gene. S-a dedus că

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]