1,162 matches
-
se caracterizează prin dobândirea și metastazarea unui anumit fenotip celular neoplazic. Abia în această etapă se poate vorbi despre cancer, deoarece leziunile histologice post-inițiere și, mai ales, cele ce corespund fazei de promoție, sunt clasate ca fiind precanceroase. Fenotipul celular neoplazic este dobândit nu numai prin mecanisme de tip genetic, ci și epigenetic. În timpul desfășurării progresiei, proliferarea celulară este independentă de prezența stimulatorilor creșterii. Progresia se caracterizează prin ireversibilitate, instabilitate genetică, creștere rapidă, invazivitate, metastazare și modificarea unor parametri morfologici biochimici
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
elaborat teoria catenelor laterale (între 1897 și 1904), el însuși și alți contemporani și-au pus problema dacă nu cumva receptorii aflați pe suprafața celulelor imuno com petente ar putea cupla și eventual neutraliza și antigene tumorale, exprimate de celule neoplazice. Ehrlich afirma în 1909 că: a) în organismul sănătos se nasc în fiecare moment clone de celule neoplazice; b) acestea sunt însă sesizate de sistemul imun vigilent, care le neutralizează prin distrugere și eliminare din circuitul fiziologic. Respectivele afirmații au
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
nu cumva receptorii aflați pe suprafața celulelor imuno com petente ar putea cupla și eventual neutraliza și antigene tumorale, exprimate de celule neoplazice. Ehrlich afirma în 1909 că: a) în organismul sănătos se nasc în fiecare moment clone de celule neoplazice; b) acestea sunt însă sesizate de sistemul imun vigilent, care le neutralizează prin distrugere și eliminare din circuitul fiziologic. Respectivele afirmații au persistat aproape o jumătate de secol în mintea multora dintre specialiști dar, neexistând argumente, ele au fost taxate
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
fost aduse treptat atât argumente clinice cât și experimentale care oferă teoriei imunosupravegherii în cancer atât credibilitate cât și speranțe de terapie eficientă în viitor. A. ARgUMente ClInICe Acestea se referă în primul rând la apariția cu precădere a bolii neoplazice (inclusiv a celei indusă viral) la persoanele cu imunodepresie înnăscută sau dobândită. Dacă până către 1970 asemenea indivizi mureau de timpuriu în urma unor infecții intercurente din ce în ce mai greu de stăpânit cu antibiotice, în ultimii 40 de ani practica unor transplante ce
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
asemenea indivizi mureau de timpuriu în urma unor infecții intercurente din ce în ce mai greu de stăpânit cu antibiotice, în ultimii 40 de ani practica unor transplante ce a necesitat învingerea histoincompatibilității cu ajutorul unor droguri imunosupresive a dus la o creștere alarmantă a bolii neoplazice. Devenise clar că oamenii imunodepresați erau net mai susceptibili la anumite tipuri de cancer, comparativ cu incidența acelorași afecțiuni în populația generală. (I. Penn, 1988). Mii de pacienți purtători de organe transplantate au dezvoltat o largă varietate de tumori solide
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
incidența acelorași afecțiuni în populația generală. (I. Penn, 1988). Mii de pacienți purtători de organe transplantate au dezvoltat o largă varietate de tumori solide și malignități de tip hematologic. S-a dovedit după 1985, prin analiza markerilor genetici, că celulele neoplazice pot proveni de la donatorul de organ (origine alogenă). Asemenea celule, de obicei insule metastazice, scăpate din detecția de rutină a laboratorului ce deservește clinica de transplant, odată introduse în corpul pacientului-receptor imunodepresat medicamentos se multiplică și se generalizează relativ rapid
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
anihilarea genelor RAG1 și RAG2, carcinogenul 3-metilcolantren a provocat apariția de tumori dermice în proporție de 100 %, la șoarecii WT, proporția de tumori apărute a fost de numai cca 20 %, iar aceste tumori au fost provocate de clone de celule neoplazice cu antigenitate scăzută, care au reușit să „păcălească prin discreție“ forțele de apărare ale organismului. Redăm în continuare schema experienței efectuate de V. Shankaran și colaboratorii. În registrul superior, sunt reprezentate cele două categorii de șoareci utilizate în experiment: WT
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
tare“ sunt figurate cu roșu, iar cele slab imunogene în albastru. În grupa WT apar, într-adevăr, câteva tumori, dar ele se dovedesc a fi slab imunogene: ca dovadă, în ciuda existenței la șoarecii WT a unui sistem imunitar intact, celulele neoplazice slab imunogene se dezvoltă „pe tăcute“, nu reușesc să trezească vigilența apărătorilor organismului. În partea dreaptă a registrului doi, rezultatele nu oferă surprize: la toți șoarecii imunocompromiși prin anihilarea 7. Unele aspecte ale proceselor imunitare implicate în oncogeneza virală 327
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celor cu antigenitate marcată la aceleași categorii de șoareci (WT și RAG2 -/-). Se remarcă (în stânga) că tumorile cu antigenitate scăzută se dezvoltă după transplantare la ambele categorii de șoareci. Aceasta înseamnă că, în dinamică, s-au stabilizat clone de celule neoplazice, care, datorită antigenității lor slabe, nu alarmează sistemul de apărare al organismului. Acestea pot astfel să evite eliminarea lor, iar după un stadiu de persistență în echilibru (neutralitate în războiul cu forțele de apărare ale organismului) să evadeze, provocând metastaze
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
trei din dreapta, rezultatele apar cât se poate de firești, confirmând ideea existenței unei permanente și adesea eficace supravegheri imune a oncogenezei, indiferent de etiologie (chimică, fizică ori virală). La șoarecii cu imunitate intactă (WT) nu reușesc decât grefele cu celule neoplazice slab antigenice, care scapă vigilenței forțelor de apărare ale organismului, în timp ce la șoarecii imunocompromiși (RAG -/-) reușesc atât grefele cu celule slab antigenice cât și cele cu celule cu antigenitate marcată. Ce concluzii se pot deduce din această experiență inaugurală a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ci o realitate. b) Apoi că reactivitatea sistemului imun, trezirea pentru luptă a elementelor sale, depinde de „zgomotul fizico-chimic“ pe care îl face antigenitatea agresorului. O antigenitate slabă, pe care macrofagele și celulele dendritice nu o sesizează, face ca celula neoplazică să nu fie recunoscută ca non-self, fapt care îi permite să se furișeze și să se multiplice ulterior în întreaga economie a organismului. c) În fine, privit ca dinamică, oncogeneza ne apare ca un proces de evoluție a populațiilor de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
nu fie recunoscută ca non-self, fapt care îi permite să se furișeze și să se multiplice ulterior în întreaga economie a organismului. c) În fine, privit ca dinamică, oncogeneza ne apare ca un proces de evoluție a populațiilor de celule neoplazice în sens darwinian. Sub acțiunea sau non-acțiunea (în cazul antigenității scăzute) factorilor celulari humorali de apărare ai organismului, se selecționează treptat celule cap de clonă, capabile să se adecveze (adapteze) la mediul ostil creat de forțele de apărare ale homeostaziei
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
un răspuns imun eficient, distructiv. La aceasta se adaugă diferitele substanțe secretate de celulele tumorale, capabile să inducă o depresie imunitară, de-ar fi să cităm doar citokinele imunosupresoare. Sunt de luat în considerație și diferitele tactici folosite de celulele neoplazice pentru a înșela vigilența apărătorilor organismului, tactici pe care le vom detalia în subcapitolul: 9.5. Strategii de evaziune de la distrucție utilizate de celulele transformate neoplazice. Ca idee generală în ce privește antigenele și antigenitatea tumorală, reținem cele sintetizate de Wolf Herman
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
doar citokinele imunosupresoare. Sunt de luat în considerație și diferitele tactici folosite de celulele neoplazice pentru a înșela vigilența apărătorilor organismului, tactici pe care le vom detalia în subcapitolul: 9.5. Strategii de evaziune de la distrucție utilizate de celulele transformate neoplazice. Ca idee generală în ce privește antigenele și antigenitatea tumorală, reținem cele sintetizate de Wolf Herman Fridman, care, după ce afirmă că antigenele tumorale induse uneori de virusuri oncogene au constituit o preocupare susținută a oncoimunologilor în ultimii 30 de ani (în special
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
imunoeditarea nu este astăzi considerată a fi doar o simplă acțiune de apărare (așa cum obișnuit se întâlnește în infecția bacteriană sau cu virusuri productive), în care celulele imunocompetente sau factorii umorali de acest tip inhibă, distrug și îndepărtează celulele transformate neoplazic. Considerăm important să subliniem că imunoeditarea este o acțiune complexă, care se desfășoară într-un timp mai îndelungat și care are ca rezultat modificarea (schimbarea) fenotipului imunogenic al tumorilor. Imunoeditarea este, așadar, urmarea unei co-evoluții între sistemul imunitar al organismului
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
într-un timp mai îndelungat și care are ca rezultat modificarea (schimbarea) fenotipului imunogenic al tumorilor. Imunoeditarea este, așadar, urmarea unei co-evoluții între sistemul imunitar al organismului, socotit ca presor selectiv și diferitele populații celulare infectate cu virusuri sau transformate neoplazic, indiferent de factorii care au indus această transformare. De-a lungul acestei co-evoluții, fiecare dintre beligeranți se restruc tu rează material, energetic și, în final, comportamental, pentru a supraviețui atacului celuilalt. Graeme E.Price și colab. de la Universitatea Rockefeller din
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ca de-a lungul timpului să selecționeze elemente cap de clonă care elaborează strategii ingenioase de evaziune imunitară. În acest caz, tumorile generate persistă și se răspândesc în întreaga economie a organismului. Acest ultim mod de a evolua al celulelor neoplazice duce în final la „o editare“ a unor noi tipuri de celule rezistente față de armele aruncate în luptă de către factorii celulari și umorali ai apărării organismului. 7.4. Fazele imunoeditării Cronologic (dar mai ales didactic), în desfășurarea acestui mod de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
la „o editare“ a unor noi tipuri de celule rezistente față de armele aruncate în luptă de către factorii celulari și umorali ai apărării organismului. 7.4. Fazele imunoeditării Cronologic (dar mai ales didactic), în desfășurarea acestui mod de evoluție a celulelor neoplazice au fost descrise trei faze: eliminarea, echilibrul și evadarea. 7.4.1. eliminarea Principial, în această fază a dezvoltării oricărei neoplazii, intervin cu promptitudine mecanismele clasice ale apărării imune a) naturale (înnăscute) și b) dobândite. Atât una, cât și cealaltă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
limfocitul citotoxic și-a găsit victima (celula transformată), el își concentrează muniția de perforine și granzime pe acea parte cu care a stabilit contactul de abord cu celula alterată de către antigen (fig. 7-6). După ce nK abordează prin contact direct celula neoplazică, „muniția“ de proteaze (perforine și granzime) este concentrată în apropierea locului de contact; B. Imagine electronooptică ce corespunde schemei A. În stânga, o celulă citotoxică care nu a întâlnit încă adversarul (celula infectată cu virusul oncogen sau cea transformată neoplazic datorită
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celula neoplazică, „muniția“ de proteaze (perforine și granzime) este concentrată în apropierea locului de contact; B. Imagine electronooptică ce corespunde schemei A. În stânga, o celulă citotoxică care nu a întâlnit încă adversarul (celula infectată cu virusul oncogen sau cea transformată neoplazic datorită altor factori cancerigeni); în dreapta, două celule citotoxice care și-au concentrat veziculele cu enzime proteolitice la locul de abordare al celulelor țintă cancerizate. Misiunea înnăscută a celulelor NK este aceea de a recunoaște și ucide diferite celule devenite inutile
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
o lege generală în apărarea imună împotriva unor agresori cu antigenitate bine marcată (bacterii, virusuri, heterotoxine, țesuturi non-self etc.). În cazul celulelor tumorale, induse sau nu de virusuri oncogene, recunoașterea poate fi „ocolită“ prin strategii de protecție ale acelor celule neoplazice. În mod clasic însă (al unei antigenități bine exprimate) atât recunoașterea non-selfului, cât și fagocitarea și descompunerea antigenului se execută de către macrofage și de către celulele dendritice (DC=Dendritic Cells), ultimele sunt denumite astfel din cauza multiplelor lor prelungiri citoplasmatice (fig. 7-9
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
continuă să crească și să se răspândească într-o manieră necontrolabilă care duce la malignitate. Sunt necesare, în continuare, cercetări aprofundate asupra modului în care este declanșat răspunsul imun împotriva celulelor muribunde. Se pare că moartea prin apoptoză a celulelor neoplazice elaborează un răspuns imunogen mai slab în comparație cu cel indus de detritusurile celulelor moarte prin necroză. 7.5. Strategii de evaziune de la distrucție utilizate de celulele transformate/neoplazice Conceptul de imunoeditare impune o idee de o maximă importanță atât pentru înțelegerea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
răspunsul imun împotriva celulelor muribunde. Se pare că moartea prin apoptoză a celulelor neoplazice elaborează un răspuns imunogen mai slab în comparație cu cel indus de detritusurile celulelor moarte prin necroză. 7.5. Strategii de evaziune de la distrucție utilizate de celulele transformate/neoplazice Conceptul de imunoeditare impune o idee de o maximă importanță atât pentru înțelegerea mecanismului complex al interrelației dintre neoplazie și sistemul imun al organismului, cât și pentru viitoarele orientări ale terapiei anticanceroase. Această idee, aflată sub zodie evoluționistă, are la
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
sistemul imun al organismului, cât și pentru viitoarele orientări ale terapiei anticanceroase. Această idee, aflată sub zodie evoluționistă, are la bază o realitate confirmată de numeroase cercetări din ultimul deceniu (2000-2010) și anume că subpresorii selectivi ai sistemului imun, celulele neoplazice găsesc numeroase tactici de a evita acțiunea distructivă a imunocitelor și a factorilor umorali implicați în apărarea antitumorală. În cursul co-evoluției filogenetice cât și pe parcursul vieții individului, a existat și se desfășoară o permanentă căutare de arme de atac sau
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
vieții individului, a existat și se desfășoară o permanentă căutare de arme de atac sau de apărare, de partea ambilor beligeranți. În cele ce urmează, vom încerca să sistematizăm acestă problematică deosebind: a) premizele favorabile fenomenului de imunoevaziune a celulelor neoplazice; b) strategii de evaziune prin mascarea recunoașterii antigenelor tumorale; c) strategii de evaziune prin deturnarea răspunsului imun activ al organismului. Premize favorabile fenomenului de imunoevaziune a celulelor neoplazice Ne vom referi aici la multitudinea de factori ambientali care influențează, pe
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]