1,527 matches
-
a). ATM activează complexul format din proteinele Rad50, Nbs1 și Mre, provocând în același timp apariția unei extremități 3', care va fi protejată de atacul agresiv al nucleazelor de către proteina RPA care o învelește ca un manșon (b). Factorul de replicare RPA (numit și RF-A) este o proteină constituită din trei subunități de 70, 34 și 11 kDa. Numai unitatea de 70 kDa se fixează pe ADN și numai când ADN-ul e sub formă monocatenară. A mai fost numită
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
subunități de 70, 34 și 11 kDa. Numai unitatea de 70 kDa se fixează pe ADN și numai când ADN-ul e sub formă monocatenară. A mai fost numită și HSSB (Human Single Strand Binding). Protejează catena de ADN în timpul replicării (formează manșonul de apărare împotriva atacului nucleazelor, dar numai dacă respectiva unitate de 40 kDa este forsforilată. Factorul de replicare RPA fosforilat este implicat și chiar absolut necesar acțiunii polimerazelor a și d, mai ales în opera de constituire (polimerizare
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
-ul e sub formă monocatenară. A mai fost numită și HSSB (Human Single Strand Binding). Protejează catena de ADN în timpul replicării (formează manșonul de apărare împotriva atacului nucleazelor, dar numai dacă respectiva unitate de 40 kDa este forsforilată. Factorul de replicare RPA fosforilat este implicat și chiar absolut necesar acțiunii polimerazelor a și d, mai ales în opera de constituire (polimerizare) a nucleotidelor de la sfârșitul fazei G1 și începutul fazei S din ciclul de multiplicare celulară. Interesant pentru patologia replicării ADN
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de replicare RPA fosforilat este implicat și chiar absolut necesar acțiunii polimerazelor a și d, mai ales în opera de constituire (polimerizare) a nucleotidelor de la sfârșitul fazei G1 și începutul fazei S din ciclul de multiplicare celulară. Interesant pentru patologia replicării ADN, inclusiv a reparării ADN (a se vedea mai departe la pp. 242-244), este că în maladia ereditară cunoscută sub numele de ataxiatelangiectazia, cauzată de pierderea funcției genei ATM (care codifică o kinază), fosforilarea factorului de replicare RPA este vizibil
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Interesant pentru patologia replicării ADN, inclusiv a reparării ADN (a se vedea mai departe la pp. 242-244), este că în maladia ereditară cunoscută sub numele de ataxiatelangiectazia, cauzată de pierderea funcției genei ATM (care codifică o kinază), fosforilarea factorului de replicare RPA este vizibil întârziată. Această deficiență predispune la apariția de neoplazii maligne. Integritatea genei BRCA1 (implicit a proteinei Brca1) este necesară pentru desfășurarea în bune condițiuni a procesului. Proteina Rad51 are misiunea de a căuta omologiile și de a facilita
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celulare continuă să aibă metabolism (identificat printr-o activitate β-galactosidazică). Senescența replicativă este rezultatul scurtării treptate a telomerelor, care duce la realizarea a ceea ce numim limita lui Leonard Hayflick (a se revedea pag. 187). ADN-ului, scurtarea telomerelor cu fiecare replicare a ADN sau datorită mutației genei RAS, ajung prin intermediul unor proteine-mesager la frânele celulare p.53 și RB, care inhibă ciclul celular, fără însă să oprească total desfășurarea unor procese metabolice. În cazul leziunilor ADN (stânga), factorul de transcripție TBX2
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
colab., un mare număr de proteine celulare cu importanță funcțională interacționează metabolic cu laminele. Acest fapt recomandă respectiva structură lamelară drept un comportament vital esențial al tuturor celulelor de la metazoare. Laminele nucleare sunt astfel implicate în majoritatea activităților nucleului, incluzând replicarea ADN, transcripția pe ARNm, organizarea structurală cromatiniană, reglarea ciclului celular, dezvoltarea celulară și diferențierea, migrația celulară, apoptoza ș.a. După 2005, studii genetice la Drosophila, la viermele nematod Caenorhabditis elegans și pe șoareci, au lămurit o parte din secretele alcătuirii moleculare
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în revistă, următoarele: a) însemnătatea descoperirii virusului Rous (RSV) pentru înțelegerea ulterioară a fenomenelor cancerizării, în general; b) importanța evidențierii transcrierii inverse și a acțiunii reverstranscriptazei; c) semnificația politropismului retrovirusurilor; d) reușita cuantificării infecției cu RSV; e) descoperirea fenomenelor de replicare defectivă și nondefectivă, premiză a înțelegerii relației virus-celulă-gazdă în cazul transformării neoplazice. În cele ce urmează, vom expune pe rând această problematică. A. Descoperirea RSV de către Peyton Rous în 1911 (realizare expusă la pp. 30-34) a constituit „cea mai lungă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ei, pe suprafața monostratului putându-se citi doar „original foci“. Respectiva tehnică, socotită a fi fost o adevărată revoluție în cuantificarea retrovirusurilor oncogene, a permis studiul interacțiunii dintre o celulă singulară și o unică particulă virală. E. Descoperirea fenomenului de replicare defectivă și nondefectivă, ca premiză a înțelegerii transformării canceroase la nivel molecular. Încă dinainte de anii ’40 ai secolului XX, Peyton Rous a remarcat un fapt ce părea să contrazică „adevăruri clasice“ în virusologia acelor ani și anume, că celulele odată
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Aparatul genic al sușelor retrovirale capabile să inducă cancerizarea (vizibilă prin schimbarea fenotipului celulei atacate) conține, în mod obligatoriu, gena v-Src. Redăm, după însuși G. Steven Martin,15 descoperitorul v-Src, o schemă privind relația de strictă determinare fenotipală și de replicare defectivă / nondefectivă a trei variante de virioni ai RSC (fig. 5-5). În figură trebuie urmărit modul în care genele care compun genomul respectivelor particule de RSV își impun influența codificatoare asupra elaborării unor particule proteinice ce intervin în replicarea defectivă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de replicare defectivă / nondefectivă a trei variante de virioni ai RSC (fig. 5-5). În figură trebuie urmărit modul în care genele care compun genomul respectivelor particule de RSV își impun influența codificatoare asupra elaborării unor particule proteinice ce intervin în replicarea defectivă și în transformarea defectivă. Replicarea non-defectivă: genomul viral conține toate cele patru gene și anume, trei implicate în multiplicarea particulei virale: gag, pol și env și una, v-Src, care codifică proteine oncogene ce impun transformarea fenotipului celular normal (fibroblastic
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
variante de virioni ai RSC (fig. 5-5). În figură trebuie urmărit modul în care genele care compun genomul respectivelor particule de RSV își impun influența codificatoare asupra elaborării unor particule proteinice ce intervin în replicarea defectivă și în transformarea defectivă. Replicarea non-defectivă: genomul viral conține toate cele patru gene și anume, trei implicate în multiplicarea particulei virale: gag, pol și env și una, v-Src, care codifică proteine oncogene ce impun transformarea fenotipului celular normal (fibroblastic, experimentele fiind efectuate pe culturi de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
RSV precum Prague sau Schmidt-Ruppin. În acest caz, tulpinile virale sunt atât productive (dau naștere la virioni noi) cât și transformante. În terminologia lui Peter H. Duesberg și Peter K. Vogt elaborată în 1970, acestea sunt subunități de tip a. Replicarea defectivă realizată în cazul: - unei mutații care a anihilat funcțional gena env (codificatoare de glico proteine pentru anvelopa noilor particule de virus; | 2875. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general - unor variante ale sușei Bryan în care
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
potențial oncogen. Cu toate acestea, neoplaziile dovedite a fi induse de virusul Epstein-Barr la populația albă, sunt practic inexistente. Un alt exemplu care pledează pentru eficiența imunosupravegherii naturale, rezultă din aplicarea terapiei multi-drog, al cărei scop este de a inhiba replicarea HIV. La cazurile astfel tratate, incidența de noi cazuri de sarcom Kaposi a scăzut spectaculos (de 40 de ori). Nu e însă vorba numai de imunodeficiența indusă clinic ci și de creșterea dramatică a indivizilor care suferă de sindromul imunodeficienței
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
O6-alkylguanina. Sechestrarea enzimei O6-alkylguanin-ADN-alkyltransferaza care este responsabilă pentru repararea O6-alkylguaninei, în citoplasma acestor celule (și departe de locul său de acțiune în nucleu), în ciroza cu hepatită B poate fi afectată repararea ADN-ului. Din cauza genei HB X, care modulează replicarea virusului hepatitei B, proteinele virale pot contribui indirect la hepatocarcinogeneză prin menținerea stării de portaj viral și predispun astfel la dezvoltarea de hepatită cronică, ciroză și, în cele din urmă, carcinom hepatocelular. Diferite evenimente marchează HCC induse de virusuri, direct
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de bază care conține un presupus motiv de legare a ADN, precum semnalele triplicate de localizare nucleară și presupuse locuri de recunoaștere a proteinkinazei A și C. Aceste caracteristici indică faptul că proteina ar putea funcționa ca o proteină genăreglatoare. Replicarea VHC poate media coexpresia TGF-α și a factorului de creștere insulin-like II care rezultă în proliferarea celulară necontrolată. Este de remarcat că pacienții cu HCC produs de virusul hepatitei C dar fără ciroză hepatică, au fost descoperiți recent. Deși absența
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
considerată inițial o zoonoză în care agentul etiologic simian s-a adaptat treptat la om. HIV 2 este un tip viral mai atenuat și mai apropiat filogenetic de SIV decât HIV 1. Principalele caracteristici ale infecției HIV la om sunt: replicarea virală masivă în țesutul limfoid, depleția limfocitelor T CD4+ infectate, hiperreactivitate imună generalizată. Descoperirea antiretroviralelor a transformat infecția HIV dintr-o boală rapid fatală într-o infecție cronică cu o lungă perioadă de stabilizare. Virionii HIV se atașează prin glicoproteina
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
virusuri ale căror participări etiopatogenice nu au fost pe deplin elucidate. Există mai multe ipoteze și chiar constatări care par să definească mecanismele moleculare din patogeneza neoplaziilor nelegate de SIDA. Astfel, HIV-1 tat este o proteină virală nestructurală, esențială pentru replicare care joacă un puternic rol transactivator. S-a dovedit că respectiva proteină transacti vează mai multe gene celulare endogene, inclusiv citokine, proteine ale matricei extracelulare și protooncogene. Proteina tat a fost, de altfel, găsită în mediul extracelular al celulelor infectate
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ușurință în țesutul tumoral. Într-adevăr, locul său de integrare este un marker util pentru determinarea statutului monoclonal al celulelor neoplazice. Fig. 8-10 prezintă trei moduri distincte în care un retrovirus poate contribui direct la transformarea malignă. A) Complementul de replicare virală se leagă de oncogenele celulare (c-onc) și le activează. B) Virusul se transformă, având în genomul lui oncogenele celulare (v-onc). C) Gena Tax controlează genele virale și celulare prin expresia de proteine. Mutageneza inserțională Acest lucru conduce la activarea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
mai multe stadii complexe de geneză decât pur și simplu integrarea ADN-ului proviral într-o celulă țintă. În cazul virusurilor leucemiei murine și feline cauzatoare de limfoame cu celule T are loc o serie de evenimente de recombinare între replicarea retrovirusurilor și provirusurilor endogene. Iau naștere, astfel, virusuri recombinate, cu modificarea tropismului țesuturilor. Transformarea acută a retrovirusurilor Unele retrovirusuri transportă oncogene, ca parte a propriului lor genom, cum este descris în fig. 8-10B. În acest caz, oncogena este activă, indiferent
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
a da efecte mitogene directe; ele pot fi, de asemenea, încorporate într-un cadru deschis de citire existent al unei gene virale pentru a o codifica. Retrovirusurile purtătoare de oncogene (ca parte a genomului lor) sunt de obicei defective pentru replicare. Transactivarea Genelor Când retrovirusul limfotropic cu celule-T umane (HTLV 1) a fost identificat pentru prima dată, și asociat cu leucemia cu celule T adulte/limfom, s-a presupus că el și-a exercitat efectul oncogen prin mutageneză inserțională. Cu
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
menținută la un nivel scăzut. Provirusul HTLV 1 este foarte stabil genetic, în comparație cu alte retrovirusuri umane și cu virusul imunodeficienței umane (HIV). Din această cauză a fost postulat că o viremie mai mare de HTLV 1 se realizează nu prin replicarea viru sului, ci prin proliferarea clonală a celulelor infectate. La purtători de HTLV 1, provirusul este integrat în mod aleatoriu în genomul gazdă. Cu alte cuvinte, situl de integrare este specific pentru fiecare celulă infectată cu HTLV 1. O parte
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
infectate HHV-8 și în urma dezvoltării tumorilor legate de infecție. HHV-8, ca și alte herpesvirusuri, este capabil să inducă un răspuns limitat al celulelor T citotoxice clasa I la HLA. K8.1 este o glicoproteină virală cu 228 aminoacizi exprimată în timpul replicării virale litice. K8.1 este înalt imunogen și, prin urmare, utilă în măsurarea imunității umorale împotriva HHV-8. K8.1 nu are nici o semnificație clinică. K8.1 se localizează pe suprafața celulelor și pe virioni. K8.1 este implicat în legarea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
killer (LAK), de asemenea, ar putea fi implicate pentru a controla creșterea celulelor pozitive HHV-8. Declinul rapid al încărcăturii virale de HIV în sine a fost astfel sugerat să joace un rol în răspunsul leziunilor SK în HAART. In vitro, replicarea HHV-8 este insensibilă la ganciclovir și aciclovir, dar este moderat sensibilă la foscarnet (acidul phosphonoacetic) și sensibilă la cidofovir. Deoarece aceste medicamente au ca țintă infecția litică herpesviral, în cazul în care infecția litică conduce la formarea de tumori sau
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în imortalizare urmează să fie mai clar precizat în anii care urmează. Printre cele mai importante antigene implicate în menținerea latenței și în eva ziunea virală față de agresivitatea forțelor de apărare ale organismului, cităm antigenele ABV nucleare EBNA-1 (factorul de replicare a ADN-ului latent), EBNA-2 (un activator de transcripție) și EBNA-3a și 3c (implicat în stabilirea latenței, împreună cu proteinele membranare integrate LMP-1 și LMP-2). Toate acestea joacă un rol major în stabilirea statusului de latență și în eludarea față de răspunsul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]