8,529 matches
-
monomerului nativ de insulină este imposibilă datorită faptului că la concentrații necesare formării cristalelor insulina este întotdeauna dimerizată. Conformația moleculei de insulină care se regăsește practic în toate cristalele, și deci și în circulația sanguină, este cea din dimerul simetric (molecula 2, conform convenției din China, față de molecula 1, din dimerul asimetric). Hexamerul de insulină este toroidal și foarte stabil. Granulele secretorii mature din celulele ß-pancreatice conțin arii dense de aprox 50Å diametru, cu o conformație asemănătoare cu a cristalului hexameric
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
faptului că la concentrații necesare formării cristalelor insulina este întotdeauna dimerizată. Conformația moleculei de insulină care se regăsește practic în toate cristalele, și deci și în circulația sanguină, este cea din dimerul simetric (molecula 2, conform convenției din China, față de molecula 1, din dimerul asimetric). Hexamerul de insulină este toroidal și foarte stabil. Granulele secretorii mature din celulele ß-pancreatice conțin arii dense de aprox 50Å diametru, cu o conformație asemănătoare cu a cristalului hexameric de insulină. S-a propus 9 astfel
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
și faptul că în cursul titrării se produce un moment în care proporția este cea potrivită, pe care Hagedorn l-a numit "izofan". Analiza chimică ulterioară a acestui precipitat arată o proporție de doi ioni de Zn și 22 de molecule de fenol per hexamer și o moleculă de protamină la 8,5 monomeri de insulină (Derewnda et al, 1989). 3. FIZIOLOGIA SECREȚIEI șI ACȚIUNII INSULINEI 3.1. Elemente de embriogeneză și morfopatologie a pancreasului endocrin Studiul morfologiei macro- și apoi
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
produce un moment în care proporția este cea potrivită, pe care Hagedorn l-a numit "izofan". Analiza chimică ulterioară a acestui precipitat arată o proporție de doi ioni de Zn și 22 de molecule de fenol per hexamer și o moleculă de protamină la 8,5 monomeri de insulină (Derewnda et al, 1989). 3. FIZIOLOGIA SECREȚIEI șI ACȚIUNII INSULINEI 3.1. Elemente de embriogeneză și morfopatologie a pancreasului endocrin Studiul morfologiei macro- și apoi microscopice a pancreasului a fost o preocupare
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
au făcut însă în ultimele două decenii și au fost datorate studiilor de imunohistochimie (12,13) care au relevat faptul că celulele ß (nu și celulele A, D și PP) ale pacienților cu diabet tip 1 exprimă la suprafața lor molecule din clasa II a complexului major de histocompatibilitate HLA (98% dintre acești pacienți au alelele DR3 și/sau DR4), deși acestea nu sunt prezente în mod normal la suprafața celulelor endocrine. Această modificare transformă celulele ß în celule care pot
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
sunt îndepărtați aminoacizii adiacenți locului de scindare), pentru ca în final să rămână insulina și peptidul C (conecting peptide) (fig 3.4). Lanțul B 18 de Zn) sunt numite granule mature. Cristalizarea hexamerică a insulinei are probabil scopul de a stabiliza moleculele și de a stopa acțiunea peptidazelor. Aceste granule pot rămâne în compartimentul de depozitare a insulinei, pot fi absorbite în granule mai mari unde insulina este degradată prin crinofagie, sau secretate prin exocitoză. Întreg acest proces de biosinteză durează aprox
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
sintezei de proinsulină de către glucoză și alți secretagogi depinde de capacitatea celulei ß de a genera ATP, iar cuplarea stimulului metabolic cu biosinteza este asigurată de creșterea concentrației intracelulare de K. Studierea mutațiilor naturale și a celor induse artificial ale moleculei de insulină au contribuit la elucidarea unor aspecte ale biosintezei și acțiunii acesteia (19). Au fost identificate câteva familii în care unii membrii aveau o mutație punctiformă în gena insulinei, ceea ce genera molecule de insulină modificate ca structură primară (Val-A3
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
naturale și a celor induse artificial ale moleculei de insulină au contribuit la elucidarea unor aspecte ale biosintezei și acțiunii acesteia (19). Au fost identificate câteva familii în care unii membrii aveau o mutație punctiformă în gena insulinei, ceea ce genera molecule de insulină modificate ca structură primară (Val-A3 era înlocuită cu Leu, Phe-B24 înlocuită cu Ser și Phe-B25 înlocuită cu Leu), care au o imunoreactivitate practic identică cu insulina normală, însă cu o capacitate de legare de receptori mult redusă. Indivizii
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
imunoreactivitate practic identică cu insulina normală, însă cu o capacitate de legare de receptori mult redusă. Indivizii cu această mutație, transmisă autosomal dominant, au forme ușoare de diabet sau scădere a toleranței la glucoză. Fiind heterozigoți, acești pacienți secretă și molecule normale de insulină însă au o hiperinsulinemie evidentă datorită remanenței prelungite în circulație a moleculelor de insulină anormală. A fost de asemenea descrisă la membrii câtorva familii cu hiperproinsulinemie asimptomatică o mutație în molecula de proinsulină (Arg-65 înlocuită cu His
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
redusă. Indivizii cu această mutație, transmisă autosomal dominant, au forme ușoare de diabet sau scădere a toleranței la glucoză. Fiind heterozigoți, acești pacienți secretă și molecule normale de insulină însă au o hiperinsulinemie evidentă datorită remanenței prelungite în circulație a moleculelor de insulină anormală. A fost de asemenea descrisă la membrii câtorva familii cu hiperproinsulinemie asimptomatică o mutație în molecula de proinsulină (Arg-65 înlocuită cu His) care alterează procesarea intra ß-celulară a acesteia (nerecunoașterea locului de clivare a lanțului A de
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
Fiind heterozigoți, acești pacienți secretă și molecule normale de insulină însă au o hiperinsulinemie evidentă datorită remanenței prelungite în circulație a moleculelor de insulină anormală. A fost de asemenea descrisă la membrii câtorva familii cu hiperproinsulinemie asimptomatică o mutație în molecula de proinsulină (Arg-65 înlocuită cu His) care alterează procesarea intra ß-celulară a acesteia (nerecunoașterea locului de clivare a lanțului A de peptidul C). 3.3. Secreția insulinei Procesul de biosinteză a insulinei se încheie cu formarea granulelor secretorii mature care
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
influxul ionilor de Ca2+ și declanșarea depolarizării. ATP-ul acționează ca și un blocant al canalelor de K+ în timp ce Mg-ADP produce deschiderea acestora. Celula ß depolarizată mai poate răspunde și la alți stimuli electrogenici cum este arginina care are o moleculă puternic electropozitivă și care are un efect minor asupra secreției de insulina la concentrații mici ale glucozei însă acest efect devine major la concetrații mari ale glucozei, atunci când canalele de K+ sunt complet închise (23) . Canalul de K+ (inwardly - rectifying
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
pacienților cu diabet tip 2 și este în același timp o componentă normală a celulelor ß, fiind co-secretată împreună cu insulina (5). Are o evidentă omologie structurală cu calcitonin gene-related peptide, un neuropeptid produs de celulele C ale tiroidei (6). Polimerizarea moleculelor de amilină duce la formarea fibrilelor de amiloid. În tabelul 4.1 sunt redate câteva dintre efectele amilinei. Acumularea progresivă a fibrilelor de amiloid la pacienții cu diabet zaharat tip 2 ar putea contribui la deteriorarea funcției celulelor ß. Prevenirea
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
2 (IGF 1 și 2) au în primul rând un efect major asupra proliferării și diferențierii celulare, dar și importante efecte metabolice, asemănătoare insulinei. Între IGF 1 și 2 există o corespondență de 65% în ceea ce privește secvența aminoacidică și deși ambele molecule sunt monocatenare, ele seamănă cu molecula de insulină prin prezența a trei punți disulfidice și prin faptul că pot fi identificate domeniile A, B și C (corespunzător peptidului C). Factorii de creștere insulin-like se caracterizează printr-o deosebită stabilitate structurală
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
în primul rând un efect major asupra proliferării și diferențierii celulare, dar și importante efecte metabolice, asemănătoare insulinei. Între IGF 1 și 2 există o corespondență de 65% în ceea ce privește secvența aminoacidică și deși ambele molecule sunt monocatenare, ele seamănă cu molecula de insulină prin prezența a trei punți disulfidice și prin faptul că pot fi identificate domeniile A, B și C (corespunzător peptidului C). Factorii de creștere insulin-like se caracterizează printr-o deosebită stabilitate structurală filogenetică, fiind prezenți și la nevertebrate
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
familii (756 membri) frecvența pacienților cu DZ 1 pozitivi pentru HLA-DR3 și/sau DR4 a fost de 90%, iar la membrii lor de familie neafectați de DZ 1 a fost de 70% (3). În mod obișnuit celulele ß nu exprimă moleculele HLA din clasa II, însă ele sunt prezente la declanșarea procesului patologic. Moleculele din clasa II sunt exprimate de celulele care prezintă antigeni limfocitelor T, cum sunt macrofagele și celulele dendritice. Este foarte probabil că polimorfismul genei DQ A1 și
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
DR4 a fost de 90%, iar la membrii lor de familie neafectați de DZ 1 a fost de 70% (3). În mod obișnuit celulele ß nu exprimă moleculele HLA din clasa II, însă ele sunt prezente la declanșarea procesului patologic. Moleculele din clasa II sunt exprimate de celulele care prezintă antigeni limfocitelor T, cum sunt macrofagele și celulele dendritice. Este foarte probabil că polimorfismul genei DQ A1 și DQ B1 poate induce modificări în secvența aminoacidică a lanțului ß al HLA
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
ales când aceasta se făcea cu insulină animală. Perfecționarea metodelor inițiale de extragere și purificare a insulinei animale (extractul acid etanolic cristalizat cu zinc) și apoi sinteza insulinelor cu structură primară umană a redus progresiv "agresiunea" imunologică produsă de această moleculă exogenă. Conținutul în proinsulină este criteriul actual de evaluare a purității, însă în anii insulinoterapiei cu insuline animale preparatele comerciale de insulină erau contaminate și cu alți hormoni pancreatici. O evaluare efectuată la 111 pacienți cu diabet tratați cu insulină
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
locali și calitățile membranei capilare. Creșterea perfuziei sanguine în zona de administrare sau fenomenul de recrutare de noi capilare prin expunerea la căldură, masaj local sau prin efort fizic accelerează absorbția. Suprafața și permeabilitatea membranei capilare (efectul de "barieră" pentru moleculele de insulină care au o dimensiune de aproximativ 6000 Da) sunt, de asemenea, direct proporționale cu viteza de absorbție. Locul de administrare. Absorbția cea mai rapidă a insulinelor se produce din țesutul subcutanat abdominal (mai ales, din jumătatea superioară a
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
Cert este că, în final, când apare hiperglicemia (glicemia bazală > 125 mg/dl; >6.9 mmol/l), toți pacienții au defecte în insulinosecreție, manifestate prin (2): Diminuarea și absența primei faze a insulinosecreției Pulsatilitatea anormală a insulinosecreției Creșterea secreției de molecule proinsulin-like Scăderea progresivă a răspunsului insulinic compensator. Insulinorezistența se manifestă la 3 nivele (2): În ficat, unde induce o rată neadecvată a producției de glucoză În mușchi, unde scade distribuția glucozei mediată de insulină În țesutul adipos, unde induce hiperlipoliza
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
d.Ch., a trebuit să treacă prin mai multe etape, în cursul cărora au fost deslușite numeroasele necunoscute care stau în spatele acestei „tulburări de reglare”, sistemul dereglat fiind „metabolismul energetic al organismului”, care are ca piatră de boltă a edificiului reglator, molecula de insulină, acest adevărat „hormon al vieții”. Până când se va scrie o istorie amplă a evoluției gândirii diabetologice, din vremurile străvechi până în prezent, vom încerca să trecem în revistă momentele cele mai semnificative înregistrate în cunoașterea acestei boli. Nu suntem
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92244_a_92739]
-
Insulină Nordisk. În 1925 a apărut firma Novo. Christian Hagedorn (1888-1971) 1925 - Se definește unitatea internațională de insulină = 0,125 mg de material standard 1926 - J. J. Abel (SUA) obține cristalele de insulină sub formă romboidală (hexameri formați din 6 molecule) (1, 2) Cristale de insulină 1935 - Dorothy Hodgkin vizualizează cristalele de insulină triunghiulare, folosind difracția razelor X (molecula realizată are o greutate moleculară de ~ 12 000 Da; fiecare latură a triunghiului este alcătuită din două molecule de insulină alăturate) Dorothy
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92244_a_92739]
-
0,125 mg de material standard 1926 - J. J. Abel (SUA) obține cristalele de insulină sub formă romboidală (hexameri formați din 6 molecule) (1, 2) Cristale de insulină 1935 - Dorothy Hodgkin vizualizează cristalele de insulină triunghiulare, folosind difracția razelor X (molecula realizată are o greutate moleculară de ~ 12 000 Da; fiecare latură a triunghiului este alcătuită din două molecule de insulină alăturate) Dorothy Hodgkin 1936 - Harold Himsworth (Marea Britanie) și Wilhelm Falta (Austria) descriu diabetul „insulinorezistent” și diabetul „insulinosensibil”. Un deceniu mai
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92244_a_92739]
-
hexameri formați din 6 molecule) (1, 2) Cristale de insulină 1935 - Dorothy Hodgkin vizualizează cristalele de insulină triunghiulare, folosind difracția razelor X (molecula realizată are o greutate moleculară de ~ 12 000 Da; fiecare latură a triunghiului este alcătuită din două molecule de insulină alăturate) Dorothy Hodgkin 1936 - Harold Himsworth (Marea Britanie) și Wilhelm Falta (Austria) descriu diabetul „insulinorezistent” și diabetul „insulinosensibil”. Un deceniu mai târziu (1945), cercetătorul belgian Christian de Duve (Premiul Nobel 1974, împreună cu G. E. Palade și Albert Claude) descrie
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92244_a_92739]
-
1953 - E.J. Bell demonstrează că insulinodependența pacienților cu T1DM este legată de degranularea celulelor β din insula Langerhans (15) 1955 - Frederick Sanger descifrează structura aminoacidică a insulinei, pentru care va primi Premiul Nobel în anul 1958. Insulina a fost prima moleculă proteică a cărei structură chimică a fost cunoscută (128). Frederick Sanger 1956 - Arquilla și Stavinsky identifică anticorpii la insulina exogenă 1960 - Berson și Yalow pun la punct tehnica de determinare a insulinei prin radioimunodozare (24) Solomon Berson și Rosalyn Yalow
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92244_a_92739]