7,912 matches
-
ieșire similară a Ca+2 din reticulul endoplasmic), ridicând concentrația citozolică a calciului la pragul de stimulare a mașinăriei de exocitare mecanică (deplasare) a granulelor secretorii. Această mașinărie mecanică face parte din citoscheletul celulei. Recent (67) s-a constatat că membrana granulei secretorii conține numeroase canale KATP, care ar putea fi implicate mai direct în procesul exocitotic. 2.2.6. Mitocondriile β-celulare Celula β pancreatică conține ~ 1700 mitocondrii, care ocupă ~ 22% din volumul celulei. Rolul major al mitocondriei în economia celulei
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
voluminoase, în celulele β, mitocondriile sunt mai mici și dispersate printre numeroasele granule secretorii, reticulul endoplasmic, aparatul Golgi etc. Mitocondria este o structură de circa 1 m în diametru, având o formă ovoidală sau alungită, care prezintă la suprafață o membrană dublă (externă și internă), delimitând un spațiu intermembranar (vezi și capitolul .... „Mitocondria”). Interiorul mitocondriei este ocupat de compartimentele realizate de faldurile pe care le face membrana mitocondrială internă. Aceste „criste mitocondriale” au fost descrise pentru prima dată de Palade în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
m în diametru, având o formă ovoidală sau alungită, care prezintă la suprafață o membrană dublă (externă și internă), delimitând un spațiu intermembranar (vezi și capitolul .... „Mitocondria”). Interiorul mitocondriei este ocupat de compartimentele realizate de faldurile pe care le face membrana mitocondrială internă. Aceste „criste mitocondriale” au fost descrise pentru prima dată de Palade în 1952, marcând efervescenta perioadă a descrierii „structurii fine” (electron-microscopice) a componentelor de bază ale celulei. În interiorul mitocondriei se găsește matricea, iar în matrice este dispus ADN
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
poate fi modificarea Ca+2 intracelular. Mitocondria folosește o combinație de proteine, transportori, proteine de transport pentru electroni și enzime ce mediază extragerea energiei din legăturile chimice ale principiilor nutritive energetice, pe care le depozitează sub formă de ATP (53). Membrana externă a mitocondriei este prevăzută cu „pori” de tip canalicular, care lasă să treacă molecule < 5000 Da, incluzând metaboliții energetici. Membrana internă este permeabilă selectiv. Ea este, în general, impermeabilă la anioni și cationi, cu excepția protonilor pompați de lanțul transportului
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
mediază extragerea energiei din legăturile chimice ale principiilor nutritive energetice, pe care le depozitează sub formă de ATP (53). Membrana externă a mitocondriei este prevăzută cu „pori” de tip canalicular, care lasă să treacă molecule < 5000 Da, incluzând metaboliții energetici. Membrana internă este permeabilă selectiv. Ea este, în general, impermeabilă la anioni și cationi, cu excepția protonilor pompați de lanțul transportului de electroni. Procesele care au loc la acest nivel stau la baza fosforilărilor oxidative producătoare de energie. Aici este plasată proteina
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
loc la acest nivel stau la baza fosforilărilor oxidative producătoare de energie. Aici este plasată proteina mitocondrială trifuncțională, care este alcătuită din trei enzime implicate în β-oxidarea esterilor de Acetil-CoA cu lanț lung: 2-enoil-CoA-hidratază, 3-hidroxiacil CoA dehidrogenaza și 3-ketoacil-CoA-tiolaza. În membrana mitocondrială internă au fost identificate, de asemenea, canale de Ca+2 sau K+, cu rol în cardioprotecție prin activarea proteinkinazelor celulare și interacțiunea cu sistemul de semnalizare al Ca+2 (130). Creșterea glucozei în celula β conduce la o stimulare
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
atât în declanșarea exocitozei (prin închiderea canalelor de KATP), cât și în susținerea sintezei de insulină sau a transportului insulinei din reticulul endoplasmic în granulele secretorii și de aici în spațiul extracelular prin procesul exocitozei. Pompele de Ca+2 din membrana plasmatică sau din reticulul endoplasmic sunt procese consumatoare de energie. Un rol important al mitocondriei este și acela al controlului eficienței energetice a metabolismului oxidativ, prin intermediul proteinelor decuplante (în celula β, izoforma UCP2). Aceste molecule ar putea interveni în exportul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
Această producție are loc în mitocondrii. Rolul peroxizilor în celula β este mai puțin cunoscut. 2.3. Legăturile și comunicarea intercelulară Unele dintre zonele de apoziție a celulelor β cu alte celule insulare sunt prevăzute cu o „regiune ocluzivă” unde membranele se lipesc între ele și nu permit nici o comunicare (zonele „occludens”). Cele mai multe însă sunt zonele „aderente”, unde membranele lasă între ele un spațiu de ~ 200 A. Acestea mai poartă și numele de joncțiuni „strânse” și sunt alcătuite dintr-un sistem
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
și comunicarea intercelulară Unele dintre zonele de apoziție a celulelor β cu alte celule insulare sunt prevăzute cu o „regiune ocluzivă” unde membranele se lipesc între ele și nu permit nici o comunicare (zonele „occludens”). Cele mai multe însă sunt zonele „aderente”, unde membranele lasă între ele un spațiu de ~ 200 A. Acestea mai poartă și numele de joncțiuni „strânse” și sunt alcătuite dintr-un sistem canalicular care permite difuziunea liberă între celulele adiacente a ionilor, metaboliților și a altor molecule cu greutate moleculară
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
acumulării de lactat și în consecință cu scăderea pH-ului i.c., lucru inacceptabil pentru celula β pancreatică. În plus, aparatul enzimatic necesar ieșirii lactatului din celula β este neglijabil. Pe de altă parte, fluxurile metabolice de tip „suveică” prin membrana mitocondrială (de exemplu, „suveică” glicerol-3-fosfat) sunt crescute în vederea reoxidării NADH-ului citozolic la NAD+, condiție esențială pentru desfășurarea glicolizei. În alte celule eucariote, glicoliza poate fi menținută prin producerea de lactat de către lactat dehidrogenază. Celula β pancreatică posedă o activitate
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de frecvență înaltă apărând la 6-13 minute interval, și pulsația de frecvență joasă apărând la ~ 120 minute) sugerează existența în țesutul pancreatic a unor „pacemakeri” de tipul celor cardiaci sau prezenți în SNC. Aceste pulsații presupun alternanța „depolarizare/repolarizare” a membranei plasmatice β-celulare, operând asemănător cu procesele „electrice” neuronale. În coordonarea „pacemakerilor” β-celulari pot juca un rol semnificativ joncțiunile intercelulare sau influențele nervoase incomplet elucidate (84). Caracterul excitabil al celulei β se referă la declanșarea mecanismului exocitotic (răspuns) de către creșterea glicemică
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
1 minut) între creșterea glicemică și răspunsul insulinosecretor (exocitotic) susține ideea caracterului „excitabil” al celulei β. În celula β pancreatică, secreția de insulină stimulată de glucoză este legată de generarea unei activități electrice care constă în oscilații ale potențialului de membrană (197). Depolarizările oscilatorii sunt strâns cuplate cu oscilațiile i.c. ale Ca+2 și sunt reglate prin intervenția multor tipuri de canale ionice, incluzând diferite canale de K+. Se pare că originea oscilațiilor electrice ține în mare parte de jocul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
desfășoară paralel cu acidifierea intragranulară. Aceste granule posedă un înveliș care le protejează de acțiunea unor enzime prezente in citozol si in lizozomi. Ele conțin și kinazele II ale calmodulinei, care vor activa proteinele motorii pentru deplasarea granulelor secretorii către membrana celulară. Granulele „mature” rămân fie in compartimentul de stocare, ori sunt secretate prin procesul de exocitoză, declanșat de creșterea glicemică. O contribuție de excepție în descifrarea etapelor sintezei proteice, care a contribuit și la înțelegerea procesului insulinosecretor, a avut-o
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de semnalizare intra-β-celulară, influențând toate kinazele: calmodulinkinaza, proteinkinaza A, proteinkinaza C, kinazele reglate extracelular, proteinkinazele de activare mitogenică (MAPK) și kinazele fosfatidil inozitol 3. Aceste efecte sunt mediate de creșterea concentrației intracelulare a calciului, la rândul ei indusă de depolarizarea membranei celulare. În paralel, depolarizarea membranei celulare activează și factorii de transcripție NF-kB. În forma lui inactivă, NF-kB este un complex alcătuit din 3 subunități: o subunitate de 50 kDa, alta de 65 kDa și o subunitate inhibitorie (IkB). Complexul NF-kB
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
kinazele: calmodulinkinaza, proteinkinaza A, proteinkinaza C, kinazele reglate extracelular, proteinkinazele de activare mitogenică (MAPK) și kinazele fosfatidil inozitol 3. Aceste efecte sunt mediate de creșterea concentrației intracelulare a calciului, la rândul ei indusă de depolarizarea membranei celulare. În paralel, depolarizarea membranei celulare activează și factorii de transcripție NF-kB. În forma lui inactivă, NF-kB este un complex alcătuit din 3 subunități: o subunitate de 50 kDa, alta de 65 kDa și o subunitate inhibitorie (IkB). Complexul NF-kB se află în citozol și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
domenii aminoacidice transmembranare care încep și sfârșesc intracelular, la o extremitate cu NH3, la cealaltă cu COOH Transportorii GLUT1 și GLUT2 din celula β (dar și GLUT4) se găsesc dispuși în interiorul celulei, de unde, pentru a facilita transportul, trebuie deplasați către membrana celulară. Prin această membrană (ca și prin membrana celulară a hepatocitului) glucoza trece rapid datorită capacității mari a transportorilor. Proprietățile acestor transportori asigură un transfer al glucozei chiar și la concentrații mici de glucoză, egalizând rapid concentrația glucozei i.c
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
încep și sfârșesc intracelular, la o extremitate cu NH3, la cealaltă cu COOH Transportorii GLUT1 și GLUT2 din celula β (dar și GLUT4) se găsesc dispuși în interiorul celulei, de unde, pentru a facilita transportul, trebuie deplasați către membrana celulară. Prin această membrană (ca și prin membrana celulară a hepatocitului) glucoza trece rapid datorită capacității mari a transportorilor. Proprietățile acestor transportori asigură un transfer al glucozei chiar și la concentrații mici de glucoză, egalizând rapid concentrația glucozei i.c. cu cea e.c. Întrucât
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
la o extremitate cu NH3, la cealaltă cu COOH Transportorii GLUT1 și GLUT2 din celula β (dar și GLUT4) se găsesc dispuși în interiorul celulei, de unde, pentru a facilita transportul, trebuie deplasați către membrana celulară. Prin această membrană (ca și prin membrana celulară a hepatocitului) glucoza trece rapid datorită capacității mari a transportorilor. Proprietățile acestor transportori asigură un transfer al glucozei chiar și la concentrații mici de glucoză, egalizând rapid concentrația glucozei i.c. cu cea e.c. Întrucât capacitatea de transport a
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de stimulare a transcripției moleculei de GLUT2 de către HNF1? se face prin intermediul unei globuline nucleare (p300), care acționează ca factor de co-activare a expresiei GLUT2. O observație interesantă este aceea a scăderii vitezei de translocare a GLUT2 din citoplasmă către membrana celulară la animalele hrănite cu diete bogate în lipide (169). Acest efect ar putea fi legat de „lipotoxicitatea β-celulară”, care afectează insulinosecreția printr-un cerc vicios declanșat de creșterea în sânge a unor acizi grași liberi saturați. Rolul fundamental al
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
imunohistochimice au arătat o heterogenitate marcată a expresiei glucokinazei între diferitele celule β, fapt care ar putea explica pragul diferit de stimulare al celulelor β. Enzima este distribuită relativ uniform în citoplasma celulelor β, rareori fiind co-localizată cu GLUT2 în membrana celulei. Stubbs și col. (193) identifică în celula β două compartimente de distribuție a glucokinazei, unul citoplasmatic și celălalt granular. Nu există o translocare rapidă evidentă a glucokinazei între aceste compartimente. Activitatea glucokinazei din compartimentul citoplasmatic poate reprezenta suportul „senzorului
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
nucleotidică prezente pe canalul KATP, urmată de închiderea „porului” de transport al potasiului, reprezentat de tetramerul Kir 6.2 din structura acestei complexe molecule. În ultimii ani s-a constatat că asemenea canale KATP se găsesc distribuite și pe alte membrane subcelulare, precum cele care delimitează granulele secretorii sau mitocondriale (67). O particularitate a metabolismului β-celular este activitatea scăzută a lactat-dehidrogenazei (LDH), ce transformă piruvatul în lactat. De asemenea, transportul lactatului în mitocondrie este scăzut. Hiperexpresia LDH în celula β va
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
insulină stimulată de glucoză, astfel încât identificarea proteinelor implicate în generarea intramitocondrială de ATP devine importantă. Se consideră că o astfel de proteină este UCP2, singura izoformă a proteinelor decuplante prezente în celulele β. Acest tip de proteină este localizată în membrana internă mitocondrială (34, 35, 101). S-a presupus că UCP2 joacă rolul de modulator al eficienței producției de ATP. În acest caz, în absența UCP2 în celulele β secreția de insulină va fi amplificată, fapt demonstrat la șoarecii knockout pentru
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
contribuind la protecția celulelor β în condiții de diete hiperlipidice (101). 3.6.5. Canalele KATP O etapă importantă pe calea cuplării excitație (hiperglicemie) - stimul (eliberarea de insulină) este reprezentată de închiderea canalelor de KATP, prezente în număr mare în membrana plasmatică a celulelor β pancreatice. În 1984, Cook și Hales (41) au descris proprietățile canalelor K+ sensibile la ATP din celulele β, în timp ce Ashcroft și col. (10) au precizat semnificația fiziologică a acestor canale în controlul potențialului de membrană. În
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
în membrana plasmatică a celulelor β pancreatice. În 1984, Cook și Hales (41) au descris proprietățile canalelor K+ sensibile la ATP din celulele β, în timp ce Ashcroft și col. (10) au precizat semnificația fiziologică a acestor canale în controlul potențialului de membrană. În prezent se știe că în condiții bazale (valori glicemice normale), potențialul de membrană al celulei β este determinat de pompa ATP-azică de Na+/K+ și de „pierderile” de K+ prin canalele de KATP semi-deschise. Sensibilitatea la ATP a acestor
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
descris proprietățile canalelor K+ sensibile la ATP din celulele β, în timp ce Ashcroft și col. (10) au precizat semnificația fiziologică a acestor canale în controlul potențialului de membrană. În prezent se știe că în condiții bazale (valori glicemice normale), potențialul de membrană al celulei β este determinat de pompa ATP-azică de Na+/K+ și de „pierderile” de K+ prin canalele de KATP semi-deschise. Sensibilitatea la ATP a acestor canale constă în faptul că o creștere semnificativă a raportului ATP/ADP (ca urmare
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]