7,912 matches
-
intramitocondrială a produșilor rezultați din glicoliză) conduce la închiderea „porului” permeabil pentru K+, reprezentat de componenta centrală a canalului KATP, ca urmare a sensibilității acestei structuri la moleculele de ATP (51). Închiderea acestui por conduce la o depolarizare bruscă a membranei celulei β, fapt care va conduce la scăderea potențialului i.c. de la circa -70 mV la circa -30 mV. Acest lucru va acționa deschiderea canalelor de Ca+2 sensibile la voltaj (Ca+2VOLT) prezente și ele pe suprafața membranei celulei
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
a membranei celulei β, fapt care va conduce la scăderea potențialului i.c. de la circa -70 mV la circa -30 mV. Acest lucru va acționa deschiderea canalelor de Ca+2 sensibile la voltaj (Ca+2VOLT) prezente și ele pe suprafața membranei celulei β. Acționarea electrică a unor canale ionice (de Ca+2, de K+ sau Na+) decurge din structura aminoacidică a canalului proteic. Aminoacizii cu sarcină pozitivă din regiunea transmembranară a moleculei reprezintă „senzorul” modificării de potențial care induce o anume
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
efect incretinic”. Canalele KATP sunt molecule ubicuitare, prezente în peste 50 de variante structurale și funcționale, varietatea lor fiind mai mare decât a tuturor celorlalte canele ionice. Rolul lor fundamental este acela al determinării excitabilității celulelor prin controlul polarizării/depolarizării membranei celulare. Acest joc declanșează funcții celulare specifice, în raport de tipul de celulă în care sunt prezente. Canele de KATP din celula β se aseamănă mult cu canelele KATP prezente în mușchiul scheletic, cardiomiocite și unii neuroni din nucleii hipotalamici
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
lor. Aceasta presupune concentrații crescute de Acetil-CoA, Malonil-CoA și, evident, a lanțurilor lungi de Acetil-CoA. Acestea din urmă vor produce acilarea unor proteine intracelulare și inducerea insulinosecreției pe o cale metabolică separată de cea a glucozei. 3.6.6. Depolarizarea membranei β-celulare În 1968, Dean și Matthews (45) au publicat primele date privind activitatea electrică în celulele β pancreatice, folosind tehnica de „patch-clamp” descrisă de Sakmann și Nehr în 1976 și pentru care aceștia au primit premiul Nobel în 1992. Ingenioasa
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
individuale). Lucrările clasice ale lui Henquin (81, 82) au stabilit apoi relația dintre concentrația de glucoză și activitatea electrică, precum și particularitățile acestei activități. Astfel, în absența glucozei sau în prezența unei concentrații de glucoză nestimulatorii (~ 60 mg/dl), potențialul de membrană al celulelor β este menținut constant între -60 și -70 mV. În alte tipuri celulare, în condiții bazale, diferența de potențial între interiorul și exteriorul celulei variază între -30 și -90 mV. În celulele excitabile (neuroni, cardiomiocite, fibre musculare), variația
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
potențial de acțiune) constituie factorul de acțiune și de control al funcțiilor specifice acestora (transmiterea influxului nervos, contracția ritmică a cordului, contracția musculară). Celulele β (și poate și alte celule endocrine) pot fi considerate celule excitabile, întrucât potențialul electric al membranei lor celulare face joncțiunea între stimul (creșterea glucozei sanguine) și efect (insulinosecreția). După cum arătam mai înainte, depolarizarea membranei β-celulare are loc în momentul închiderii canalelor KATP, urmată rapid de deschiderea canalului CaVOLT. Primul eveniment (închiderea canalelor KATP ) va opri „rectificarea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
ritmică a cordului, contracția musculară). Celulele β (și poate și alte celule endocrine) pot fi considerate celule excitabile, întrucât potențialul electric al membranei lor celulare face joncțiunea între stimul (creșterea glucozei sanguine) și efect (insulinosecreția). După cum arătam mai înainte, depolarizarea membranei β-celulare are loc în momentul închiderii canalelor KATP, urmată rapid de deschiderea canalului CaVOLT. Primul eveniment (închiderea canalelor KATP ) va opri „rectificarea” K+ intracelular (adică ieșirea acestui cation din celulă), fapt care va scădea electronegativitatea i.c. de la circa -70
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
-30 mV. Această scădere însă se face după un model precis. Când concentrația glucozei crește de la 60 la 140 mg/dl se înregistrează o depolarizare inițială progresivă (în trepte) de 10-15 mV, către un prag la care activitatea electrică a membranei devine oscilatorie manifestată prin depolarizări și repolarizări rapide (fig.10). Dacă glicemia continuă să crească de la 140 la 300 mg/dl, depolarizările/repolarizările se fac la intervale mai scurte, pentru ca la concentrații de glucoză mai mari de 370 mg/dl
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
devine oscilatorie manifestată prin depolarizări și repolarizări rapide (fig.10). Dacă glicemia continuă să crească de la 140 la 300 mg/dl, depolarizările/repolarizările se fac la intervale mai scurte, pentru ca la concentrații de glucoză mai mari de 370 mg/dl membrana β-celulară să devină depolarizată persistent (o activitate vârf/undă continuă). Interesant de notat este faptul că activitatea electrică declanșată de creșterea glucozei din mediu este paralelă cu secreția de insulină. La rândul ei, aceasta din urmă este paralelă cu poziția
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
produsă în pancreas. De altfel, caracterul pulsator al insulinei este atenuat în ficat, fiind numai schițat în periferie. Mai multe aspecte ale funcției β-celulare se caracterizează prin oscilații: glicoliza și concentrațiile metaboliților intermediari, generarea moleculelor de ATP (167), potențialul de membrană și mai ales concentrația intracelulară a Ca+2 (162). Aceste oscilații sunt sincrone cu pulsațiile secretorii insulinice (168). Explicațiile posibile ale caracterului pulsator al insulinosecreției sunt următoarele: activitatea electrică intrinsecă (de tip pacemaker) în celula β; fluxuri glicolitice oscilatorii în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
secundari, care sunt sintetizați și metabolizați, nivelul Ca+2 în diferite celule este controlat prin procesele de pătrundere, de ieșire și de stocare a ionului în celule. O mare parte din transferul de Ca+2 („pompa de Ca+2”) prin membranele biologice se face cu consum energetic. În mod normal, concentrația citoplasmatică de Ca+2 este menținută la nivele scăzute (~ 0,1 M în celulele în repaos), generând un gradient transmembranar de concentrație de 10 000 de ori. Semnalizarea prin Ca
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
canalele de Ca+2 controlate de concentrația i.c. a calciului sunt mai profunde și mai greu de studiat (93). În plus, canalele de Ca+2 (dar și alte tipuri de canale pentru alți ioni) sunt prezente și în alte membrane celulare sau subcelulare (mitocondrie, reticul endoplasmic, granule secretorii etc.). O tulburare în domeniile transmembranare ale canalelor Ca+2 de tip L din membrana celulei β a fost recent implicată în alterarea insulinosecreției din T2DM (98). Modificarea concentrației intra-β-celulare de Ca
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de Ca+2 (dar și alte tipuri de canale pentru alți ioni) sunt prezente și în alte membrane celulare sau subcelulare (mitocondrie, reticul endoplasmic, granule secretorii etc.). O tulburare în domeniile transmembranare ale canalelor Ca+2 de tip L din membrana celulei β a fost recent implicată în alterarea insulinosecreției din T2DM (98). Modificarea concentrației intra-β-celulare de Ca+2, care urmează depolarizării membranei celulare ca urmare a închiderii canalului KATP, reprezintă o etapă preliminară esențială pentru procesul de exocitoză a insulinei
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
reticul endoplasmic, granule secretorii etc.). O tulburare în domeniile transmembranare ale canalelor Ca+2 de tip L din membrana celulei β a fost recent implicată în alterarea insulinosecreției din T2DM (98). Modificarea concentrației intra-β-celulare de Ca+2, care urmează depolarizării membranei celulare ca urmare a închiderii canalului KATP, reprezintă o etapă preliminară esențială pentru procesul de exocitoză a insulinei. Concentrația citoplasmatică a Ca+2 în celula β este controlată prin numeroase mecanisme operante și în alte celule excitabile. În celulele β
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
urmare a închiderii canalului KATP, reprezintă o etapă preliminară esențială pentru procesul de exocitoză a insulinei. Concentrația citoplasmatică a Ca+2 în celula β este controlată prin numeroase mecanisme operante și în alte celule excitabile. În celulele β nestimulate, permeabilitatea membranei pentru Ca+2 este scăzută, astfel încât, în ciuda gradientului chimic mare ( 10 000 de ori i.c. versus e.c.) influxul de Ca+2 este mic. Acesta este contrabalansat de două sisteme de expulzare a Ca+2: Ca+2-ATP-ază (ori „pompa de calciu
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
2: Ca+2-ATP-ază (ori „pompa de calciu”) și contratransportul Na+/Ca+2, promovat de gradientul electrochimic al Na+. Acesta din urmă este legat de activitatea neselectivă a canalelor cationice: când apare influxul de Na+, acesta deschide canalele CaVOLT, prin depolarizarea membranei celulare, asemănător cu efectul exercitat de închiderea canalului KATP. Un rol important în determinarea concentrației i.c. a Ca+2 în celula β este jucat de reticulul endoplasmic, care realizează o sechestrare a Ca+2, în urma pompării de Ca+2
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
recoltate de la șoareci se pot înregistra desincronizări minore de 1-2 secunde între diferitele celule ale unei insule. Viteza de propagare a semnalului Ca+2 variază între 30-100 m/secundă (11). Sincronicitatea oscilațiilor calciului i.c. este atribuită sincronicității potențialului de membrană ce apare consecutiv în toate celulele insulare. Dacă cuplarea i.c. este strict electrică prin joncțiunile i.c., ori dacă implică semnale extracelulare, nu se știe încă, dar se presupune că ar putea avea un control nervos (163). Existența unor
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
sau Il-1 β) este mediată de creșterea necontrolată a Ca+2 i.c. (117). Pentru prevenirea concentrațiilor crescute de Ca+2 i.c., celulele β sunt echipate cu două sisteme ce permit expulsia acestui cation din celulă: (a) Ca+2-ATP-aza membranei plasmatice și (b) schimbul Na+/Ca+2. Cel de-al doilea mecanism cuplează transportul electrogen a 3 ioni Na+ pentru un ion de Ca+2. În celulele β, ca și în cardiomiocite, schimbul Na+/Ca+2 este principalul mecanism de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
existente în celula β (adică circa 1%). Aceste granule secretorii se află în contact strâns cu canalele de Ca+2 de tip L. Ele se află situate în vecinătatea imediată a canalelor de calciu a căror deschidere (indusă de depolarizarea membranei) conduce la activarea procesului de exocitoză. Așa se explică rapida creștere insulinică după cea mai mică creștere glicemică. Procesul este mediat de mai multe proteine funcționale cu proprietăți contractile, rapid activabile, care explică latența mică dintre creșterea glicemică și eliberarea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
către centrul celulei) sunt promovate de proteina motorie citoplasmatică denumită dineină, în timp ce mișcările centrifuge (către periferie) sunt promovate de proteinele motorii denumite kinezine. Figura 13 redă schematic ansamblul de transport al veziculelor secretorii din aparatul Golgi către fața interioară a membranei celulare, în vederea eliberării produsului său secretor, după prealabila fuziune cu membrana celulară. Asemenea sisteme de transport intracelular sunt multiple și adaptate mărimii moleculelor ce urmează a fi transportate, flexibilității lor și vitezei necesare transportului. Proteinele motorii care se deplasează de-
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
în timp ce mișcările centrifuge (către periferie) sunt promovate de proteinele motorii denumite kinezine. Figura 13 redă schematic ansamblul de transport al veziculelor secretorii din aparatul Golgi către fața interioară a membranei celulare, în vederea eliberării produsului său secretor, după prealabila fuziune cu membrana celulară. Asemenea sisteme de transport intracelular sunt multiple și adaptate mărimii moleculelor ce urmează a fi transportate, flexibilității lor și vitezei necesare transportului. Proteinele motorii care se deplasează de-a lungul filamentelor actinice sunt membre ale superfamiliei miozinelor. Proteinele motorii
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
reticulul endoplasmic) activează calmodulinul prin legarea sa de Ca+2. Urmează apoi activarea calmodulin-kinazelor (unele prezente în granulele secretorii), care fosforilează proteinele motorii din microtubuli și rețeaua filamentelor actinice. Prin consum energetic (furnizat de ATP), granulele secretorii sunt deplasate către membrana celulară, unde intervin proteinele de ancorare (de apropiere a granulelor secretorii de fața internă a membranei celulare, denumite v-SNARE) și apoi de fuziune cu această membrană (denumite t-SNARE), care varsă conținutul lor în spațiul extracelular, de unde sunt preluate
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
în granulele secretorii), care fosforilează proteinele motorii din microtubuli și rețeaua filamentelor actinice. Prin consum energetic (furnizat de ATP), granulele secretorii sunt deplasate către membrana celulară, unde intervin proteinele de ancorare (de apropiere a granulelor secretorii de fața internă a membranei celulare, denumite v-SNARE) și apoi de fuziune cu această membrană (denumite t-SNARE), care varsă conținutul lor în spațiul extracelular, de unde sunt preluate în torentul circulator. Mașinăria exocitotică din celulele β poartă numele de SNARE („Soluble N-Ethylnaleinide Sensitive Factor
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
filamentelor actinice. Prin consum energetic (furnizat de ATP), granulele secretorii sunt deplasate către membrana celulară, unde intervin proteinele de ancorare (de apropiere a granulelor secretorii de fața internă a membranei celulare, denumite v-SNARE) și apoi de fuziune cu această membrană (denumite t-SNARE), care varsă conținutul lor în spațiul extracelular, de unde sunt preluate în torentul circulator. Mașinăria exocitotică din celulele β poartă numele de SNARE („Soluble N-Ethylnaleinide Sensitive Factor Attachment Protein Receptor”), o clasă de proteine asemănătoare cu cele care
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
o clasă de proteine asemănătoare cu cele care mediază eliberarea neurotransmițătorilor. Aceste proteine care induc exocitoza interacționează între ele pentru a forma un complex stabil capabil să asigure energia necesară deplasării și apoi fuzionării granulelor secretorii cu fața internă a membranei celulare. Complexul SNARE poate fi apreciat ca mărime prin imunoprecipitare. O expresie scăzută a acestor proteine se asociază cu o scădere a eliberării de insulină indusă de glucoză. Proteinele de acostare și fuzionare cu membrana celulară realizează o descărcare rapidă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]