1,075 matches
-
lui de prelucrare. În paralel, intervine al doilea mecanism de activare a genelor ce codifică proteinele implicate în translocarea moleculelor secretate, împachetarea lor și, după caz, degradarea lor (pentru proteinele malformate). În fine, al treilea mecanism este cel al inducerii apoptozei, prin care celulele afectate ireparabil de către stresul reticulului endoplasmic vor fi eliminate din sistem. Interesant de notat că enzima apoptotică caspaza 12 este localizată constitutiv în membranele reticulului endoplasmic, activarea ei având loc sub influența stresului reticulului endoplasmic. Caspaza 7
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
pare a funcționa ca adevărate cabluri intracelulare, capabile să transporte energia produsă într-o altă parte a celulei care necesită energie. Dinamica Ca+2 și funcțiile acestui cation pot fi mai bine explicate prin existența sistemului reticular intracelular. Relația procesului apoptozei cu funcția metabolică mitocondrială pe de o parte, și cu metabolismul Ca+2 pe de altă parte, poate fi explicată mai ușor ținând seama de această structură. În acest fel, mitocondria poate funcționa ca purtătoarea vieții (prin energia pe care
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
și cu metabolismul Ca+2 pe de altă parte, poate fi explicată mai ușor ținând seama de această structură. În acest fel, mitocondria poate funcționa ca purtătoarea vieții (prin energia pe care o furnizează) sau, dimpotrivă, ca purtătoarea morții celulare (apoptoză). Vectorul apoptozei poate fi modificarea Ca+2 intracelular. Mitocondria folosește o combinație de proteine, transportori, proteine de transport pentru electroni și enzime ce mediază extragerea energiei din legăturile chimice ale principiilor nutritive energetice, pe care le depozitează sub formă de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
metabolismul Ca+2 pe de altă parte, poate fi explicată mai ușor ținând seama de această structură. În acest fel, mitocondria poate funcționa ca purtătoarea vieții (prin energia pe care o furnizează) sau, dimpotrivă, ca purtătoarea morții celulare (apoptoză). Vectorul apoptozei poate fi modificarea Ca+2 intracelular. Mitocondria folosește o combinație de proteine, transportori, proteine de transport pentru electroni și enzime ce mediază extragerea energiei din legăturile chimice ale principiilor nutritive energetice, pe care le depozitează sub formă de ATP (53
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
sintetizate în ribozomii reticulului endoplasmic și apoi transportate în mitocondrie, unde sunt asamblate ca proteine structurale. Întrucât mitocondria joacă un rol central în viața celulei, nu este de mirare că ea joacă un rol la fel de important și în moartea programată (apoptoza) celulei β. Acest proces poate fi declanșat de Ca+2, printr-o acțiune asupra porului mitocondrial al permeabilității tranzitorii (MPTP: „Mitochondrial Permeability Transition Pore”). O altă cale poate fi reprezentată de alterarea ADNmt de către producerea excesivă a radicalilor oxizi. Dacă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
cale poate fi reprezentată de alterarea ADNmt de către producerea excesivă a radicalilor oxizi. Dacă producerea unei anumite „cantități” de specii reactive de oxigen stă la baza stimulării mecanismelor de citoprotecție (53), producția lor excesivă poate sta la baza declanșării procesului apoptozei. Rolul mitocondriei în metabolismul energetic este bine exprimat în recunoașterea formei de diabet denumit „diabet mitocodrial”, datorat mutațiilor apărute în DNA-ul mitocondrial. Un defect punctual (o mutație a nucleotidului 3243) în genomul mitocondrial conduce la dramatica boală cunoscută ca
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
absolut nefiziologică) conduce la o alterare a fenotipului biochimic β-celular, inițial promovându-se un model insulinosecretor exagerat. Dimpotrivă, cultivarea celulelor β în mediu sărac în glucoză trezește un model biochimic pro-apoptotic. Creșterea masei β-celulare stimulate de glucoză și protecția față de apoptoză presupune că glucoza nu numai că reglează fenotipul β-celular existent, dar poate regla și numărul de celule β (180). Regenerarea celulelor β (prin neogeneză sau replicare) necesită, pe lângă intervenția factorilor de creștere, prezența necondiționată a glucozei. De altfel, metabolismul glucozei
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
integral 3 mg/100 g, iar în insule 9,5 mg/100 g. Zincul neuronal este co-secretat cu neurotransmițătorii după excitare și poate fi implicat în modularea activității canalelor ionice (105). În concentrații mari, Zn+2 a fost implicat în apoptoza neuronală. Același fenomen poate avea loc și în celulele β pancreatice. Celulele β conțin Zn+2 în concentrații mai mici sau mai mari, fiind implicat în formarea hexamerilor insulinici insolubili din granulele secretorii. El este co-secretat cu insulina după stimulare
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
mai mulți radicali liberi când sunt confruntate cu o infecție, iar UCP2 sunt activate de către radicalii liberi în mitocondriile celulelor MIN6 (un model experimental de celule β). În schimb, o creștere a speciilor reactive de oxigen (ROS) poate duce la apoptoză (36). Hiperexpresia UCP2 poate reduce producția de ROS prin disiparea energiei în mediu în cazul producției sale excesive la șoarecii hrăniți cu exces lipidic. Potențialul apoptotic al aportului excesiv de lipide poate fi mediat de formarea ceramidei (202). Rezultă că atât
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
hiperexpresia cât și hipoexpresia UCP2 în celula β pot avea efecte negative atunci când aceste modificări sunt primare și nu exprimă un mecanism compensator secundar altor tulburări. Scăderea expresiei UCP2 conduce la hipersecreție de insulină, în timp ce creșterea secreției UCP2 conduce la apoptoză. Metabolismul oxidativ în celula β pancreatică produce NADH și FADH2 care donează electroni lanțului de transport de electroni din mitocondrie, care generează forța protonică care produce moleculele de ATP. La rândul lor, moleculele de ATP joacă un rol esențial în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
intercelulare de tip „canalicular”, la nivelul joncțiunilor de tip „gap”. Calciul joacă un rol important nu numai pentru funcția insulinosecretorie, dar și pentru viabilitatea celulei β (83). O concentrație anormal crescută de Ca+2 în celula β poate declanșa procesul apoptozei. În modelele animale (șoareci cu T2DM), apoptoza celulei β indusă de administrarea de ser provenind de la pacienți cu diabet nou descoperit sau tratați cronic cu citokine (interferon sau Il-1 β) este mediată de creșterea necontrolată a Ca+2 i.c
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de tip „gap”. Calciul joacă un rol important nu numai pentru funcția insulinosecretorie, dar și pentru viabilitatea celulei β (83). O concentrație anormal crescută de Ca+2 în celula β poate declanșa procesul apoptozei. În modelele animale (șoareci cu T2DM), apoptoza celulei β indusă de administrarea de ser provenind de la pacienți cu diabet nou descoperit sau tratați cronic cu citokine (interferon sau Il-1 β) este mediată de creșterea necontrolată a Ca+2 i.c. (117). Pentru prevenirea concentrațiilor crescute de Ca
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de expulsie a Ca+2 din celulă, cel puțin la șobolan. Hiperexpresia experimentală a acestei proteine funcționale (schimbătorul Na+/Ca+2) din celula β conduce la depleția masivă a stocurilor de Ca+2 din reticulul endoplasmic, activarea caspazei 12 și apoptoza β-celulară (47). 3.6.8. Exocitoza granulelor secretorii Exocitoza reprezintă procesul de eliberare a conținutului granulelor secretorii în circulația insulară. Acest proces este declanșat de creșterea glicemică, după cum am mai arătat, și are loc după un model „bifazic”, în care
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
regenerării indică un potențial scăzut al celulei β de a crește și a se replica. Totuși, chiar la o rată replicativă de numai 3% pe zi, numărul celulelor β se poate dubla în 30 de zile, cu condiția ca rata apoptozei să fie neglijabilă. La șobolanul adult, perfuzia de glucoză timp de 96 de ore a condus la o creștere selectivă a masei β-celulare cu 50%. Această creștere a fost indusă atât de hipertrofia celulelor β, cât și de hiperplazia lor
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
diferite situații metabolice. Creșterea masei β-celulare a fost observată în condiții de solicitare metabolică suplimentară datorită excesului ponderal (109), sarcină (159), pacreatectomie parțială (19), perfuzia de glucoză (18), ori în insulele transplantate (147). Masa β-celulară este scăzută în T2DM datorită apoptozei β-celulare crescute, care depășește ritmul normal de replicare sau de neogeneză a acestor celule (Figura 19). Figura 19. Volumul pancreatic relativ înregistrat la diferite categorii de persoane, după date personale și unele date din literatură Substratul măririi masei β-celulare este
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
195). Întrucât studiul anatomic prospectiv al masei β-celulare la om este practic imposibil, datele obținute la animal reprezintă încă o sursă majoră de informație, cu importanta rezervă privind extrapolarea lor la om. Montanya și col. (147), urmărind minuțios replicarea și apoptoza celulelor β la șobolanul Lewis de-a lungul vieții acestora, au constatat că replicarea celulelor β s-a menținut până la vârste înaintate, chiar dacă într-un ritm mai scăzut. Masa β-celulară crește în cursul vieții paralel cu creșterea în greutate. Creșterea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
fost de numai 76%. Rezultă deci că o capacitate secretorie de insulină persistă la 8 luni de la debutul bolii. Această secreție insulinică însă este inadecvată față de nevoile organismului, neputând crește la solicitări suplimentare. Scăderea masei celulare a insulelor Langerhans, datorită apoptozei, apare rapid după izolarea insulelor. Acest proces nu se mai produce dacă cultivarea insulelor se face într-un mediu cu fibrină, supraviețuirea și diferențierea și funcția secretorie fiind păstrate, datorită intervenției integrinelor ?5β1, ?4β3 și ?4β1 (17). Insulele tratate cu
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
a capacitate insulinosecretorie mai bună decât cea a insulelor obținute și transplantate după protocolul Edmonton. O explicație ar putea fi stimularea paralelă a angiogenezei de către integrine. Clusterina, o glicoproteină heterodimerică, este implicată în interacțiunile dintre celule, participând în procese precum apoptoza și remodelarea tisulară ca răspuns la injurii citotoxice (ca cele din T1DM) sau degenerative (ca cele întâlnite în T2DM). Blocarea sau depleția clusterinei (prin neutralizarea RNAm specific) induce apoptoza celulei. Kim și col (106) au demonstrat că up-reglarea clusterinei în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
heterodimerică, este implicată în interacțiunile dintre celule, participând în procese precum apoptoza și remodelarea tisulară ca răspuns la injurii citotoxice (ca cele din T1DM) sau degenerative (ca cele întâlnite în T2DM). Blocarea sau depleția clusterinei (prin neutralizarea RNAm specific) induce apoptoza celulei. Kim și col (106) au demonstrat că up-reglarea clusterinei în celulele ? pancreatice poate induce proliferarea β-celulară și restabilirea numărului lor după o injurie. Din acest punct de vedere, clusterina poate fi privită ca un factor de creștere, stimulând
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
cercetare, dar inoperante în practica clinică curentă. 4. Elemente de patologie a celulei β 4.1. Modalități de distrucție a celulelor β pancreatice Distrucția celulelor β pancreatice, ca și a altor celule eucariote, poate îmbrăca două căi: necroza celulară sau apoptoza celulară. (a) Necroza celulară apare accidental, ca urmare a afectării acute a mecanismelor homeostatice celulare. Ea are la bază un proces patologic caracterizat prin tumefierea celulară, ruptura membranei plasmatice cu distrugerea organitelor celulare, care sunt eliberate în mediul din jur
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
celulare. Ea are la bază un proces patologic caracterizat prin tumefierea celulară, ruptura membranei plasmatice cu distrugerea organitelor celulare, care sunt eliberate în mediul din jur, împreună cu întregul lor aparat enzimatic. Aceasta declanșează un proces inflamator local (118, 158). (b) Apoptoza celulară este un proces fiziopatologic de „moarte celulară programată”. Dispariția celulei se face prin mecanisme moleculare reglate. Semnificația „fiziologică” a acestui proces este aceea a menținerii masei celulare adecvate, prin suprimarea celulelor în exces sau a celulelor inutile (118). Declanșarea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
este descrisă, pe lângă calea apoptotică legată de ligandul FasL, o alta legată de TNF? (TRAIL - „TNF-Related Apoptosis Inducing Ligand”). Acest ligand este o proteină transmembranară de 40 kDa, înrudită structural atât cu ligandul Fas cât și cu TNF?. El induce apoptoza prin segmentul său intracelular. TRAIL acționează prin receptori specifici, declanșând apoptoza pe calea dependentă de caspaze. Ea funcționează și în celulele β pancreatice umane, fiind prezente în forma inactivă (Fig 21). S-a constatat că atacul unei citokine asupra unei
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
legată de TNF? (TRAIL - „TNF-Related Apoptosis Inducing Ligand”). Acest ligand este o proteină transmembranară de 40 kDa, înrudită structural atât cu ligandul Fas cât și cu TNF?. El induce apoptoza prin segmentul său intracelular. TRAIL acționează prin receptori specifici, declanșând apoptoza pe calea dependentă de caspaze. Ea funcționează și în celulele β pancreatice umane, fiind prezente în forma inactivă (Fig 21). S-a constatat că atacul unei citokine asupra unei gene țintă, aflate în nucleul celulei β, implică fie activarea factorului
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
sau a MAPK (pentru IFN) (57, 116). MAPK („Mitogen Activated Protein Kinase”) este o familie de proteine, cuprinzând la mamifere cel puțin 13 membri diferiți. Ele au fost implicate în numeroase răspunsuri celulare incluzând proliferarea și diferențierea celulară, inflamația și apoptoza. Modelul redat în figura 22 reprezintă o hipersimplificare a unor mecanisme extrem de complexe care antrenează zeci sau sute de molecule intracelulare, capabile să explice deteriorarea severă a structurii și funcției β-celulare. Trebuie avut în vedere că mecanismele în discuție au
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
în dinamica lor. Se presupune că atacul autoimun anti-β-celular la om ar putea lua una din căile identificate la animal (70). Figura 22. Căile apoptotice posibile operante în celula β pancreatică În fapt, ambele mecanisme de distrucție β-celulară (necroza și apoptoza) pot fi implicate în distrucția celulelor β caracteristică T1DM. Pornind de aici s-au imaginat diferite strategii terapeutice pentru inducerea toleranței față de antigenele β-celulare la persoanele aflate în stadiul de „prediabet”. Acestea includ rudele de gradul I, HLA identice, care
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]